PLOS Pathogens｜深圳灣實驗室王彥莊團隊揭示新冠病毒通過重塑高爾基體促進感染的新機制

近日，深圳灣實驗室神經(jīng)疾病研究所王彥莊教授團隊在國際權威期刊PLOS Pathogens在線發(fā)表題為 “SARS-CoV-2 remodels the Golgi apparatus to facilitate viral assembly and secretion” 的研究論文，系統(tǒng)揭示了新冠病毒劫持宿主高爾基體實現(xiàn)病毒顆粒組裝與釋放的分子機制。該研究澄清了病毒出膜路徑的關鍵爭議，證實SARS-CoV-2依賴高爾基體完成病毒組裝與釋放，并通過重塑其結構提升感染能力，為病毒如何高效 復制與傳播提供了全新視角。

新冠病毒在全球引發(fā)的持續(xù)性公共衛(wèi)生危機，促使科研界深入探討其感染、復制與釋放的每一環(huán)節(jié)。然而，關于SARS-CoV-2是否依賴經(jīng)典分泌途徑、尤其是否通過高爾基體出膜，一直存在分歧。王彥莊團隊通過透射電鏡、免疫熒光和病毒追蹤等手段發(fā)現(xiàn)，病毒在感染細胞后，高爾基體形態(tài)發(fā)生劇烈變化，由原本規(guī)整的層疊結構轉化為大量破碎的膜小體，而病毒顆粒正是在這些碎片化高爾基體區(qū)域被集中裝配和封裝，隨后通過囊泡運輸釋放至細胞外。病毒并非繞過高爾基體，而是將其“改造”為適合自身繁殖的專屬平臺。

進一步機制研究揭示，病毒通過下調高爾基體關鍵堆疊蛋白GRASP55，破壞其高度有序的膜結構，從而釋放出更多膜界面和運輸空間，便于病毒蛋白的聚集與病毒粒子的封裝。同時，病毒顯著上調跨高爾基體網(wǎng)絡蛋白TGN46的表達，促進囊泡向細胞膜的快速運輸，加快病毒出膜的速度。相關功能實驗顯示：化學阻斷ER-to-Golgi通路→ 病毒釋放減少98%，但病毒RNA復制未受影響；GRASP55過表達或TGN46敲低→ 病毒顆粒釋放分別減少約50%和70%。這些結果共同表明，高爾基體在病毒裝配與釋放過程中發(fā)揮關鍵作用，GRASP55和TGN46是病毒操控分泌路徑的核心靶點。

除了加快病毒釋放，此研究還發(fā)現(xiàn)，病毒對高爾基體的操控帶來另一個優(yōu)勢：使每個病毒顆粒整合更多的Spike刺突蛋白，從而提升其與宿主細胞ACE2受體的結合能力。也就是說，不僅病毒釋放數(shù)量增加，單個病毒的感染效率也顯著增強。這種“雙重提升”策略為SARS-CoV-2的高傳播性提供了細胞水平上的解釋。

這項研究明確了SARS-CoV-2通過重塑高爾基體結構促進病毒釋放和增強感染性的雙重策略，豐富了我們對病毒與宿主分泌系統(tǒng)相互作用的理解。相比直接靶向病毒蛋白的藥物，干預宿主細胞中的關鍵因子如GRASP55和TGN46，可能為應對病毒突變提供更穩(wěn)健的治療策略。目前，王彥莊團隊已啟動以這些蛋白為靶點的小分子篩選研究，期待為未來廣譜抗病毒藥物的開發(fā)開辟新路徑。

本研究第一作者為密歇根大學分子、細胞與發(fā)育生物學系博士后張建超，張建超、Andrew Tai 和王彥莊為共同通訊作者。王彥莊教授近期從密歇根大學加入深圳灣實驗室，繼續(xù)開展關于高爾基體在細胞穩(wěn)態(tài)與疾病中的系統(tǒng)性研究。