2030年，自免啥項目能值大錢？

兩三年前寫 B 細胞耗竭的時候（），真沒想這個方向會火成這樣。

治療干預不是終點，大結局應該是患者的免疫系統能實現特異性耐受，擺脫終生依賴免疫抑制藥物！

胖貓大膽的預測，這個大結局可能在2030年左右成為自免領域BD的主戰場。

2025年十幾筆自免領域的融資確實也透露了一些趨勢。

免疫治療已經從廣泛的免疫抑制轉向精確調節和免疫重置！

01

為什么現在火的方向都差點意思？

為什么現在最火的方向都走不到終點？

通過細胞因子進行抑制免疫，這類方案大都是全身性給藥，安全指數永遠是療效的天花板。

雪上加霜的是這個賽道已經擠爆了。

上百家公司，尤其是中國團隊，正在把所有可能的細胞因子排列組合，平行推進到多個自免適應癥里。

這意味著“細胞因子藥物”這個方向會迅速變成Fast-follow、價格敏感的紅海市場。

有些資產本身可能不錯，但護城河太弱，后面很難撐起大額BD的估值。

再說B細胞清除。

這個方向現在是投資的"舒適區交易"。

因為故事的邏輯很好講：把B細胞打到接近零，效果肉眼可見，且醫生在臨床也非常相信這個觀念。

問題是這本質上還是拿錘子砸掉免疫系統的一個模塊，患者會持續處于免疫力低下的狀態，而且也需要重復給藥。

是是典型的短期控制、長期負債的方案。

這個邏輯，市場在2030年前會繼續為它買單，但它無法定義2030年后的自免賽道。

02

真正的革命：讓縱火犯變成消防員

序貫免疫治療概念的是最后一個階段是促進并維持免疫穩態與組織修復。這一階段對實現持久治療反應十分關鍵，因為它讓自免患者避免了高的復發風險和潛在易感因素。

不過，疑慮依然存在，就是當活躍性疾病被控制、免疫記憶被重置之后，是否有新的自反應性免疫細胞再次出現？

我們相信，通過激活持久的免疫調節機制，這一目標是可以實現的。

（1）靶向調節性T細胞

調節性T細胞（Treg）是維持免疫耐受與穩態的關鍵驅動因素。

Treg細胞表達的FOXP3基因突變會導致“X連鎖免疫失調-多腺體病-腸病綜合征（IPEX）”，表現為嚴重的自身免疫紊亂。

此外，Treg細胞數量減少或功能障礙被認為與多種自免疾病的發病機制密切相關。

雖然Treg細胞可能同時參與“序貫免疫治療”的第一階段（控制炎癥）與第二階段（免疫系統重置），但Treg細胞的擴增與激活對于建立長期免疫穩態和耐受性記憶至關重要，因此是第三階段的關鍵支柱。

目前針對Treg的最佳干預方式尚未確立，但多種調控手段正被臨床探索。

（1）IL?2R 激動劑（IL?2R agonists）

高劑量IL?2可促進常規T細胞擴增，從而產生抗腫瘤反應。

而Treg細胞由于表達更高水平的IL?2Rα（CD25），在低濃度IL?2下即可被優先激活與擴增。

基于這一生物學差異，研究者提出：低劑量IL?2可能誘導選擇性Treg擴增，從而偏向免疫耐受性。

目前，一系列改良的IL?2衍生物正在被開發，以延長藥代動力學性能、提高Treg選擇性與使用便捷性。其中包括：

• PEG化IL?2 分子（延長半衰期、減少IL?2Rβ結合），

• IL?2變體（mutein）與Fc或載體融合的形式，

• 以及“長效IL?2–CD25融合二聚體（可慢慢解離為活性單體）”等新型藥物。

這些改良分子在動物模型（如SLE）中展現出選擇性Treg擴增與療效，并已進入臨床開發階段。

盡管早期數據令人鼓舞，但部分近期臨床試驗結果未能顯示顯著療效。一種假設認為即使偏向型IL?2R激動劑能擴增Treg，也可能同時激活部分炎癥性細胞亞群；

另一種解釋是Treg激活并非用于控制急性炎癥，而主要在炎癥消退后 促進組織修復與穩態維持，這符合“序貫免疫治療”的思路——Treg細胞的擴增或許在炎癥得到控制后的復發預防階段最為有效。

（2）其他Treg靶點

除IL?2通路，其他Treg相關信號分子也在研究中。如：

TNFR2激動劑（TNF受體2）：TNF可通過TNFR1與TNFR2兩種受體發揮作用。

TNFR1主要介導促炎反應；TNFR2則具有更強的免疫調控特性，且在Treg上高度表達。在動物模型中，TNFR2選擇性激動可擴增Treg，并改善GVHD及關節炎。

（3）Treg細胞治療

早期臨床研究顯示，體外擴增的多克隆Treg細胞過繼轉移在治療自身免疫疾病中安全可行。

工程化的Treg技術：CAR?Treg（嵌合抗原受體Treg），如靶向HLA?A2以預防器官移植排斥；TCR?Treg，利用特定TCR識別疾病相關抗原（如在MS、1型糖尿病中）。

目前的問題在于Treg表型的穩定性與持久性。潛在的改良策略包括：過表達FOXP3以“鎖定”Treg穩定性；引入可控的細胞因子受體系統，以維持功能活性等。

（4）重編程 T 細胞

把這些"叛變"的T細胞重新教育，讓它們從攻擊者變成和平維護者。

把導致自免的自反應性CD4?T細胞提取出來，在體外重新編程，讓它們變成高Foxp3、CTLA-4、IL?10的穩定調節性T細胞（Treg），然后再回輸給患者。

這些被“改造”的T細胞會精確地回到原本發動攻擊的免疫回路中，將其關閉——就像“縱火犯變成了消防員”，而且只撲滅自己曾點燃的那場火，不影響全身免疫。

這套邏輯已經有臨床依據。在天皰瘡（一種抗體介導的皮膚病）中，研究者分離出致病T細胞，將其轉化為Treg后回輸，結果成功抑制了局部B細胞產生破壞性抗體，病灶明顯改善，而全身免疫功能保持正常。

這正是靶向免疫耐受與傳統免疫抑制的分水嶺，一個是“精確制導”，另一個是“地毯式轟炸”。

Treg療法失敗的兩個主要原因是天然Treg稀少，難以擴增，以及誘導的Treg易在炎癥環境中失穩、丟失Foxp3。

新方法直接利用患者自身的致病效應T細胞作為原料，數量充足且與病灶高度相關。

通過IL?2、TGF?β、CDK8/19抑制劑等信號組合，將細胞穩定鎖定為抑制型表型。

更有意思的是，轉正的 Treg還保留了原有的組織歸巢密碼。TH1衍生細胞帶著CXCR3回皮膚，TH2帶CCR4回氣道，TH17帶CCR6回腸道。

也就是說，這些“和平使者”天生知道該回到哪片戰場去打仗！

這個路子看上去科學邏輯已經跑通，剩下的挑戰是生產放大與質控標準化。換句話說，什么時候能實現知識工程的問題，而非科學問題。

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