Adv Sci?|?SHMT1與PEMT互作通過替代途徑提供甲基以維持帕金森病中星形膠質細胞穩態

撰文|魯明團隊

一碳代謝作為細胞代謝的核心網絡 組成 ，負責調控核苷酸合成、氨基酸穩態、表觀遺傳修飾以及氧化還原平衡等多個關鍵生物學過程。其代謝紊亂與心血管疾病、腫瘤、免疫異常及神經精神疾病的發生發展密切相關。然而，一碳代謝在神經退行性疾病，特別是帕金森病中的具體作用機制尚未明確。

近日 ，南京醫科大學魯明/ 南京中醫藥大學劉陽團隊在Advanced Science上發表了題為Alternative Pathway for Methyl Supply through the Coupling of SHMT1 and PEMT to Maintain Astrocytic Homeostasis in Parkinson’s Disease的研究論文，該研究揭示了絲氨酸羥甲基轉移酶 1 （ SHMT1 ）與磷脂酰乙醇胺 N- 甲基轉移酶（ PEMT ）之間形成復合物 ，通過 經典一碳循環 以外的 替代途徑，動態調節甲基供體S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的可用性，維持星形膠質細胞谷氨酸平衡穩態，從而發揮抗帕金森病神經保護作用。這一發現為理解帕金森病的代謝機制提供了全新視角，并為開發針對該通路的新型治療策略奠定了理論基礎。

研究團隊首先通過對帕金森病患者外周血樣本進行非靶向代謝組學分析，發現 一碳代謝通路在 PD 患者中發生 代謝 重編程 。在眾多一碳代謝相關酶中， SHMT1 顯著下調 。在 MPTP/p 誘導的帕金森病小鼠模型中， SHMT1 蛋白水平在黑質和紋狀體中特異性降低，且其表達量與運動功能障礙程度呈正相關。免疫熒光染色證實， PD 模型 星形 膠質細胞中 SHMT1 的表達顯著減少， 星形膠質細胞 條件性敲除 Shmt1 小鼠 顯著加劇了 MPTP/p 小鼠的運動功能障礙 和 多巴胺能神經元 的丟失。 提示星形膠質細胞來源的 SHMT1 在 PD 病理中扮演重要角色。

有趣的 是，盡管 SHMT1 是經典一碳代謝中的關鍵酶，同位素示蹤實驗表明，過表達 SHMT1 并未直接促進 13C- 絲氨酸標記的 SAM 的合成。這一悖論促使研究者尋找 SHMT1 調控 SAM 水平的 潛在 機制。代謝組學分析 提示 SHMT1 顯著影響了甘油磷脂代謝通路， 降低 了磷脂酰膽堿（ PC ）去甲基化生成磷脂酰乙醇胺（ PE ）過程中的中間代謝物 PDME 的水平。由此，研究團隊提出并驗證了 SHMT1 通過促進 PEMT 催化的 PC 向 PE 的轉化過程，間接提升 SAM 的細胞內水平。 證實 PEMT 作為連接 SHMT1 與 SAM 生物合成的橋梁 。

在機制層面，研究證實 SHMT1-PEMT 互作 促進 SAM 生成，進而增強組蛋白甲基化修飾。 ChIP -seq 分析發現該修飾主要富集于谷氨酸 - 谷氨酰胺循環關鍵基因 Slc1a2 （編碼 EAAT2 ）和 Glul （編碼 GS ）的啟動子區域， 繼而 上調 EAAT2 和 GS 基因的轉錄與表達 ， 降低細胞外谷氨酸濃度，減輕興奮性毒性，最終保護多巴胺能神經元。基于 SHMT1-PEMT 相互作用的重要性，研究者通過虛擬篩選從 5088 種天然化合物中篩選出能夠增強該相互作用的先導化合物 —— 異葒草素 。 離體 實驗顯示，異葒草素可顯著穩定 SHMT1-PEMT 復合物，促進 SAM 生成，提高 H3K4me1 水平，并上調 EAAT2/GS 表達。 在體實驗表明 ，異葒草素治療有效改善了 P D 模型小鼠的 運動功能，減 輕 多巴胺能神經元的丟失，表現出良好的神經保護效果。

綜上所述， 該項研究不僅揭示了 SHMT1 與 PEMT 之間的 功能 互作 ，闡明了一條 連接 星形膠質細胞 一碳代謝與磷脂代謝的表觀遺傳 - 代謝 途徑 ，還 發現了 能夠增強該相互作用的天然 產物 ，為帕金森病的代謝調控治療提供了新的靶點和候選藥物。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202516794

制版人：十一

參考文獻

1. Chen, Y.-H. et al.Adv. Sci.2025, e16794.

2. Y. W. Lin, D. Truong,J. Neurol. Sci.2019, 399 , 144.

3. L. V. Kalia, A. E. Lang,Lancet2015, 386 , 896.

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術合作組織

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。