JCI丨發(fā)現(xiàn)新“腫瘤免疫逃逸”關(guān)鍵開關(guān)?—— USP22抑制MHC-I表達，觸發(fā)免疫檢查點療法抗性

腫瘤的免疫治療（ Cancer Immunotherapy ）是一類利用人體自身免疫系統(tǒng)識別、攻擊和清除腫瘤細胞的治療方式。因其能產(chǎn)生長久免疫記憶和相對較小的副作用， 近年來在在多種 腫瘤的臨床治療 中取得了 巨大成功 ，已成為繼手術(shù)、化療、放療、靶向治療后的 “ 第五大 ” 重要治療手段。免疫檢查點抑制劑（ Immune Checkpoint Blockade, ICB ） 是 應(yīng)用 最廣泛的免疫治療方式。但是 ICB 的總體有效率（ Overall Response Rate, ORR ） 僅為 20-40% 。其中 30 - 60% 的響應(yīng)者最終仍會復發(fā)。 如何突破 ICB 響應(yīng)率低及易復發(fā)的瓶頸，仍是臨床與基礎(chǔ)研究面臨的核心問題。

近期，TheJournal of Clinical Investigation（JCI）在線刊發(fā)了來自美國西北大學 Feinberg 醫(yī)學院房德玉教授團隊 的 題為USP22 drives tumor immune evasion and checkpoint blockade resistance through EZH2-mediated epigenetic silencing of MHC-I的 最新研究 。該工作系統(tǒng)揭示了“去泛素化酶USP22是腫瘤獲得免疫逃逸、進而產(chǎn)生ICB耐受的重要驅(qū)動因子的分子機制”。

該 團隊首先在多種人類腫瘤組織中發(fā)現(xiàn) USP22 顯著高表達，并與 MHC-I 分子下調(diào)和殺傷性 T 細胞的浸潤 呈現(xiàn)顯著負相關(guān)。 MHC-I 是向殺傷性 T 細胞 呈遞腫瘤抗原的關(guān)鍵分子，其表達下降意味著腫瘤細胞可在免疫系統(tǒng) “ 監(jiān)控雷達 ” 下悄然逃逸。 在 3 2 例接受 PD-1 治療抗體的 非小細胞肺癌患者治療前的穿刺組織中進行多色免疫熒光染色發(fā)現(xiàn) 10 例最終表現(xiàn)為 ICB 抵抗的患者中有 9 例表現(xiàn)為 USP22 異常高表達，且與患者的不良預后正相關(guān) ，揭示 其可作為臨床耐藥標志物 。 在多種動物模型中，敲除 USP22 或使用 該團隊自主開發(fā)的 USP22 特異性 抑制劑 S02 干預時，腫瘤生長減弱，腫瘤細胞恢復 MHC-I 表達， 殺傷性 T 細胞浸潤明顯增強 并且提高了 PD-1 治療抗體的抗腫瘤效果 。此外， 在團隊自己構(gòu)建的乳腺癌 ICB 抵抗動物模型中，使用 S02 干預時，對 ICB 抵抗的小鼠腫瘤 對 PD-1 阻斷治療重 新產(chǎn)生敏感性 ，表明 USP22 是 ICB 抵抗的重要驅(qū)動因子。 USP22 通過 發(fā)揮去 泛素 酶的功能 維持 EZH2 蛋白穩(wěn)定，使其作為表觀遺傳抑制因子沉默 MHC-I 相關(guān)基因，最終降低腫瘤細胞對免疫細胞的可見性。

當 EZH2 被重建表達時， 靶向 USP22 減弱腫瘤生長、促進殺傷性 T 細胞浸潤和增強殺傷性 T 細胞識別的能力 被顯著逆轉(zhuǎn)，提示 EZH2 是 U SP22 介導的 腫瘤 免疫逃逸中的 關(guān)鍵分子 。 這一機制解釋了臨床上部分患者即便有明顯 TMB （腫瘤突變負荷）或 PD-L1 異常表達，卻仍對 IC B 無反應(yīng)的現(xiàn)象。

圖二： U SP22 工作模型

本研究具有重要的基礎(chǔ)研究與轉(zhuǎn)化醫(yī)學意義： 1. USP22 是潛在的 免疫治療療效 預測 的生物 標志物 ：可用于篩選對 IC B 敏感或耐受的患者。 2. USP22-EZH2 軸為治療提供新靶點 ：尤其適合免疫冷腫瘤或 MHC-I 低表達腫瘤。

美國西北大學 Feinberg 醫(yī)學院 Hosmer Allen Johnson 講習教授房德玉為該工作通訊作者，博士后劉坤為該工作第一作者。同時聯(lián)勤保障部隊 第 九二零醫(yī)院李懿教授 團隊收集了寶貴的肺癌臨床樣本為此項工作提供了重要 的支持和幫助。

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41252204/

制版人：十一

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