麻醉大腦如何重新獲得意識

原文發表于《科技導報》2025 年第19 期 《 意識消失和重啟的生物學原理及其應用前景 》

深刻認識大腦意識消失和重新獲得的分子神經機制對意識障礙和有關腦疾病的防治至關重要，對超級人工智能的發展具有重大意義。本文綜述了大腦在麻醉藥作用下如何失去意識并重新獲得意識的研究進展。在總結麻醉和神經科學學界對麻醉藥導致大腦喪失意識和大腦重新獲得意識的生物學機制認識的基礎上，結合相關的研究成果，提出了麻醉大腦主動再獲得意識的新假說，列舉了深入研究意識消失和恢復及認知功能障礙中的關鍵科學問題。

關于意識的起源、消失和復蘇一直是哲學家、心理學家、醫生和科學家最為關心和困惑的問題之一。意識是如何形成、如何消失，又是如何重新獲得的？盡管現代醫學和科學提供了很多機會可以在人和動物身上觀察意識的存在、消失和再獲得，但是，人類至今對意識的生物學本質仍缺乏深刻認識。

自19世紀全身麻醉藥乙醚成功應用于外科手術以來，全身麻醉藥誘導的可逆性意識消失和恢復成為研究意識的經典生物學模型。20世紀90年代，隨著神經科學的發展進步，以及功能性磁共振成像和腦電圖的日益普及，科學家開始對意識相關的神經機制進行科學實驗探索。Science 2005年發布的21世紀最具挑戰的125個科學問題中，第1個是宇宙的物質構成，第2個便是意識的生物學基礎。2013年以來，美國、歐盟、日本和中國相繼啟動了腦科學和類腦技術的國家戰略研究計劃，標志著人類對大腦高級功能和類腦技術的探索進入一個高速發展時期。

當前，人類即將進入人工智能時代。科學家和醫生也積極探索大腦的奧秘和意識障礙的神經生物學機制，努力尋求對臨床上以意識障礙為主要特征的神經精神性疾病這一世紀難題的治療方法，并致力于將腦科學研究及其成果應用到大健康領域。同時，科學家和工程師也積極探索將類腦技術發展成果應用于認識腦和治療腦疾病。關于意識、認知等大腦高級功能的研究對認識腦和治療腦疾病具有重大的學術、醫療和社會人文價值，同時，也將對超級人工智能的發展具有關鍵的啟發和支撐作用。

1 麻醉大腦意識如何消失

20世紀40年代，全身麻醉成功應用于臨床外科手術，科學家開始對麻醉藥導致意識消失這個神奇現象產生濃厚的興趣，并開始研究其生物學機制。迄今為止的研究成果被學界歸納為3個學說，即脂質學說、特異性蛋白質靶點學說和神經網絡學說。

• 脂質學說在整個20世紀的大部分時間里占主導地位，認為麻醉藥是通過單一共同的機制發揮作用的，即通過作用于細胞膜脂質分子層繼而產生麻醉作用；后來對于更多麻醉藥的研究證明，只有個別麻醉藥通過此機制發揮麻醉作用。

• 20世紀80年代，分子神經藥理學研究在闡述麻醉機制中取得重要進展，發現麻醉藥通過激活或抑制特定的蛋白質分子靶點，如中樞神經系統的γ?氨基丁酸受體A亞型（GABAAR）、2PK離子通道、N?甲基?D?天門冬氨酸受體（NMDAR）等抑制神經元的活動，從而產生麻醉作用。不同麻醉藥作用的蛋白質分子靶點有相同和不同，特異性蛋白質靶點理論因此誕生。

• 20世紀90年代，發現麻醉藥的作用還與其作用的解剖學位點關系密切，因而誕生了神經環路理論，隨后的研究進一步發現眾多神經環路均與麻醉作用相關。神經環路研究中的另一個重要發現是麻醉作用與激活某些內源性促睡眠系統和/或抑制促清醒系統的神經元和神經網絡活動高度相關，引發了學界對于麻醉和睡眠相關性的關注。

研究表明，麻醉藥物分子通過與特異性蛋白質分子靶點或膜介導的靶點相結合，干擾正常的神經元活動，破壞正常信號傳導和信息傳遞的神經環路的完整性和功能，從而抑制直至阻斷意識感知和主觀體驗，產生以“意識消失”為主要特征的麻醉作用。這3個學說從不同角度闡述了麻醉的分子神經環路機制。

但是，這些學說并不能清楚地闡明麻醉藥導致意識消失的機制，麻醉藥作用于特定的分子靶點而抑制神經元活動、干擾或阻斷信息傳導轉遞這一過程與最終導致大腦意識消失之間還存在鴻溝。顯而易見的例證包括：多個GABAAR激動劑和NMDAR抑制劑，如Clobazam、Felbamate、MK?801、D?APV和Ifenprodil等具有顯著的抗焦慮、抗癲癇或鎮痛作用，但是這些化學物質并不導致意識消失。這表明麻醉藥導致意識消失的核心機制依然成謎。大腦意識消失即主觀體驗能力消失的分子神經環路機制是重大而極具挑戰的科學難題。

2 麻醉大腦如何重新獲得意識

相較于對麻醉藥產生意識消失作用的研究和理解，人們對意識消失后大腦如何重新獲得意識的機制更加缺乏深刻認識。意識的“被動恢復理論”是近180年來麻醉學界公認的觀點，認為麻醉后意識恢復基于麻醉藥在腦內代謝降解的過程，是麻醉作用的逆向過程，即當麻醉藥濃度在體內降低到一定水平之后，意識也就自然而然地恢復了。實際上，意識消失后大腦重新獲得意識的機制遠比預期的復雜。被動恢復理論不能解釋臨床常見的麻醉后意識和認知功能恢復延遲，甚至長期難以恢復的現象。

發表在Nature Neuroscience的研究發現，麻醉藥物從體內代謝清除是意識恢復的前提，但不是意識恢復的根本原因。大腦重新獲得意識是一個由腦內在驅動力決定的主動過程，并非簡單的麻醉作用的逆向過程。驅動意識恢復的內在動力與麻醉藥抑制作用這一對矛盾中，麻醉藥是脅迫意識消失的外力，腦內在驅動力是重新獲得意識的主導和決定因素。

意識消失或處于極低水平（最小意識狀態，MRS）時，大腦失去了對外界環境的感受和反應能力，讓生命處于極其危險的境地。此時，丘腦腹后內側核團（VPM）神經元中負責細胞內外氯離子轉運和平衡的鉀?氯離子共轉運體（KCC2）迅速降解，驅動GABAAR介導的神經元去抑制，這種去抑制作用啟動并加速了VPM神經元從麻醉抑制作用中快速恢復其興奮性。VPM神經元的激活啟動了局部神經網絡的活動和相關神經環路，包括丘腦?皮層神經環路的重建，驅動大腦啟動重新獲得意識的內在機制。VPM神經元KCC2降解驅動的意識重啟過程有3個核心點：

（1）KCC2降解驅動的意識重啟機制早在大腦被迫進入MRS伊始就已經啟動并持續到意識脫離MRS狀態，這一分子機制大大早于臨床可以觀察到的麻醉藥停止后意識行為的恢復過程；

（2）KCC2降解驅動的意識重啟過程與麻醉藥代謝清除之間沒有直接關系，也不依賴于全麻藥的藥理學分子靶點，其與麻醉誘導意識消失的過程是2個平行共存、幾乎同時發生的分子生化過程；

（3）驅動KCC2快速降解的生化機制是通過KCC2的泛素化降解實現的，KCC2?Thr1007位點磷酸化促進KCC2與泛素化連接酶Fbxl4的相互作用，Fbxl4驅動了KCC2的泛素化降解。這個KCC2降解機制不同于傳統生理和病理情況下的降解通路（NMDAR?Ca2+?鈣蛋白酶通路和腦源性神經營養因子?肌肽受體激酶B，BDNF?TrkB通路）。

MRS狀態下KCC2泛素化降解機制是KCC2降解一個重要的新發現。2025年，發表在PNAS上的文章進一步揭示了麻醉狀態下KCC2泛素化降解的分子生化機制。另外，操控丘腦VPM神經元的興奮性或者KCC2降解可以精準調控麻醉狀態下的意識水平，從麻醉中喚醒動物或者讓其處于更長時間的意識消失狀態。Nature Neuroscience在這一新發現發表的編輯按中指出：該研究揭示了麻醉大腦意識主動重啟的共同機制，為深刻認識大腦如何重新獲得意識提供了新機制、新思路和新的研究方法，具有里程碑意義。

據此，作者團隊提出了麻醉大腦重新獲得意識的新假說，即“意識主動重啟理論”。

（1）丘腦VPM核團可比喻為意識重啟的“發動機”，VPM神經元與腦內其他相關神經元之間的連接形成密切高效協作的神經網絡負責傳遞和轉導信息，對皮層的最終激活起決定性作用。

（2）麻醉藥作用于特定分子靶點阻斷了腦內絕大多數神經元和神經網絡活動，造成信息傳遞轉導中斷，導致意識消失；與此同時，VPM神經元中的KCC2泛素化降解成為驅動意識重啟的內在力量，通過啟動和強化VPM這個“發動機”的功能、致力于恢復VPM神經元的興奮性并重建相關神經網路的信息傳遞和轉導整合功能，以驅動大腦重新獲得意識。

（3）驅動意識重啟的腦內在驅動力與麻醉藥的抑制作用之間形成一種力量博弈：當麻醉藥維持在足夠高濃度時，無論VPM“發動機”怎樣努力工作，都難以重新獲得意識；反之，如果驅動意識重啟的“發動機”受損甚至喪失功能，即使麻醉藥從腦內清除后大腦依然不能重新獲得意識。

因此，大腦內在驅動力是意識和認知功能最終得以恢復的本質力量，麻醉藥的代謝清除則是重要的前提條件（圖1）。外力干預和操控可以協同加強或抑制腦內在驅動力，加速或延緩意識重新獲得的進程。VPM神經元KCC2的泛素化降解是目前發現的驅動大腦重新獲得意識的第1個內在驅動機制，需要進一步研究發現決定意識重啟的內在驅動機制及其工作原理。深刻認識麻醉大腦如何重新獲得意識的分子神經機制將有助于認識意識的本質，探索治療意識障礙和意識消失患者的有效方法。

圖1 麻醉狀態下意識主動重啟理論示意

3 麻醉大腦重新獲得意識

與從睡眠中醒來的異同

有關神經環路的研究發現，麻醉、睡眠和從麻醉或睡眠中醒來的相關神經核團、神經環路和覺醒系統有很多相似和重疊。例如，化學遺傳實驗顯示，激活小鼠視前區（POA）神經元可以加速麻醉恢復和睡眠覺醒；異氟醚可以激活腹外側視前區（VLPO）促睡眠覺醒神經元；光遺傳激活小鼠丘腦室旁核（PVT）谷氨酸能神經元和下丘腦室旁核（PVH）神經元等可以加速睡眠覺醒和七氟醚麻醉恢復等。同時也發現很多相關核團和神經遞質的活動在睡眠覺醒和麻醉恢復中的作用不一致，甚至截然相反。

目前，在人和動物上對麻醉和睡眠狀態下神經元活動及其活動型式和規律的研究取得了重要進展。臨床研究發現，麻醉和深度非快動眼睡眠時相（NREM）的總體腦電及其表現形式具有顯著相似性。值得注意的是，麻醉和睡眠狀態具有本質的不同，睡眠是在生物進化過程中形成的不可或缺的生理過程，麻醉則是一個病理過程。麻醉意識消失更趨近臨床常見的各種昏迷狀態，而不是生理性睡眠狀態。因此，為闡明麻醉大腦意識消失和再獲得的分子神經機制，必須嚴格鑒定在麻醉和睡眠及其意識恢復過程中哪些神經核團、神經元活動及其活動形式、神經網路和覺醒系統是麻醉、睡眠及其恢復過程所獨有和共享的機制。

4 大腦意識水平的可控性

近20年，神經科學研究發現，麻醉狀態下意識水平是可操控的，即意識的深度是可以通過外界干預（如電刺激、光遺傳、化學遺傳等操縱方法）皮層和皮層下特定核團，睡眠覺醒系統相關的核團、神經元、神經環路，以及所關聯的神經遞質系統調控的，從而促進或延遲意識恢復。

與此相關的核團、神經元和神經環路眾多，已知核團主要包括臂旁核（PBN）、PVT、外側韁核（LHb）、伏隔核（NAc）、PVH、外側下丘腦外周區（LH）、基底前腦（BF）、背?中外側隔（LS）、下丘腦視前區（HPOA）、結節乳頭體核（TMN）、中央內側丘腦（CM）、前額葉皮層（PFC）、藍斑核（LC）、腹側輸導周圍灰質（vPAG）、腹側被蓋（VTA）、嗅結節（OT）和中縫背核（DRN）等。這些核團包含的神經元及其遞質系統主要包括谷氨酸能、γ?氨基丁酸能、多巴胺能、去甲腎上腺素能及食欲素能神經元的傳出通路等。有關神經通路包括BF–PFC膽堿能、VTA–NAc多巴胺、中央外側丘腦?皮層和下丘腦食欲素等神經環路。Song等詳細解析總結了有關核團、神經環路和神經遞質機制。復雜且眾多的核團、神經環路和遞質系統與意識水平密切關聯，提示了人工干預措施治療意識障礙等腦疾病具有相當大的可操作空間。

5 意識消失和重啟研究中的重要科學問題

麻醉導致意識消失及大腦認知功能的完全恢復是復雜的生理病理過程，其詳細的分子神經機制尚不清楚。亟待深入研究闡明的重要科學問題至少包括以下7個方面。

（1）正常意識活動所依賴的分子、神經元和神經網絡活動的生物學原理是什么？

（2）麻醉藥作用于其藥理學分子靶點而抑制神經元活動、干擾或阻斷信息傳遞轉導的過程是如何進一步導致大腦意識障礙、意識消失的？

（3）意識消失后重新獲得的分子神經機制，除了已知的VPM神經元KCC2泛素化降解，還有哪些關鍵核團和分子及其工作原理。這在因其他外力損傷及神經系統和腦血管疾病等引起的意識和認知功能障礙中也是同等重要的問題。

（4）通過外力，例如光遺傳、化學遺傳技術、電刺激和藥物等，干預特定神經核團和神經環路的活動是如何在大腦整體意義上顯著改變意識狀態的？這些被調控的個別的神經核團和神經環路是如何與其他神經環路相互作用最終促使大腦重新獲得意識的？

（5）與從正常周期性睡眠中醒來不同，麻醉后出現認知功能障礙或認知功能不能完全恢復，阻礙認知功能恢復的分子神經機制是什么？

（6）鑒定在麻醉和睡眠及其恢復過程中哪些核團、神經元及其活動型式、神經網路和覺醒系統是麻醉和睡眠及其恢復過程所獨有和共享的機制。

（7）麻醉、昏迷、植物人狀態下，阻礙意識復蘇的分子神經機制等。

6 深刻認識意識消失及重新獲得

的生物學原理對腦疾病防治和人工智能發展的意義

全身麻醉成功應用于手術是現代外科學誕生的標志和現代醫學的里程碑事件。闡明麻醉意識消失和意識重啟的分子神經機制，有助于進一步深刻認識全身麻醉原理、提高臨床醫療水平。神經精神性疾病及其相關的意識障礙、認知功能障礙，甚至意識消失，如植物人狀態等對人類健康構成巨大威脅。

闡明意識障礙和認知功能障礙的發生發展機制、揭示阻礙意識和認知功能恢復的分子神經靶點和環路機制，是進一步探索治療臨床意識障礙及其相關疾病有效措施的基礎。麻醉導致意識的消失和恢復過程也是研究意識本質和基本工作原理的極佳實驗模型。

腦科學研究成果在人工智能領域的重要性也愈受重視。1992年，國際神經網絡學會授予著名生理學家、中國科學院院士、中國神經科學奠基人張香桐先生終身成就獎，以表彰其在20世紀50年代有關大腦神經元樹突電位和樹突興奮性調控神經元活動的研究及其給現代人工智能的發展進步帶來的啟發和引領。

腦科學研究及其成果在現今超級人工智能的發展進步中愈顯重要，腦科學和類腦技術已經成為這個時代頂尖科技的主要標簽。同時，科學家和工程師也積極探索將類腦技術成果應用于認識腦奧秘、治療腦疾病的領域。腦科學研究和類腦技術的緊密結合必將為揭示意識和認知等大腦高級功能的本質規律，認識和治療重大腦疾病和研發超級人工智能開辟嶄新道路并取得革命性成果。腦科學研究和類腦技術的發展進步必將在多方面、多維度對人類生活產生積極、重大、深刻和長遠影響。

作者簡介：宋學軍，南方科技大學醫學院醫學神經科學系，南方科技大學疼痛醫學中心，教授，研究方向為感覺和認知神經科學。

文章來 源 ： 宋學軍. 意識消失和重啟的生物學原理及其應用前景[J]. 科技導報, 2025, 43(19): 23?29 .

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