HCB101：敢于打破 CD47“魔咒”的下一代免疫療法

在腫瘤免疫學(xué)的領(lǐng)域，CD47 抑制劑曾是一把幾乎完美的“萬能鑰匙”。

理論上，只要關(guān)掉癌細(xì)胞的“別吃我”信號(hào)，免疫系統(tǒng)就能精準(zhǔn)識(shí)破那個(gè)潛伏的敵人。這個(gè)機(jī)制如此堅(jiān)實(shí)、邏輯如此清晰，讓科學(xué)家們?cè)诔跻娭畷r(shí)便為之傾心。

然而，臨床卻冷酷得近乎殘忍。第一代CD47抗體導(dǎo)致患者陷入貧血與血小板急劇下降的困境；第二代融合蛋白雖改善安全性，卻弱得無法撼動(dòng)腫瘤。項(xiàng)目接連終止、資本悄然抽身、投資者沉默不語。關(guān)于 CD47 的討論從會(huì)議桌上消失，被貼上了殘酷而統(tǒng)一的標(biāo)簽：“被詛咒的靶點(diǎn)”。

就在眾人紛紛離場(chǎng)之際，漢康生技選擇了留下。不是帶著僥幸，而是帶著根本性的質(zhì)疑：

• CD47真的是無法成藥嗎？

• 還是這十年來，全世界都走錯(cuò)了方向或用錯(cuò)了工具？

▌把一個(gè)被歷史遺棄的故事，重新寫活

CD47 的故事長(zhǎng)年停在“開高走低”。超過 15 種腫瘤高表達(dá) CD47，且表達(dá)越高，患者生存越差，這是鐵證如山的生物學(xué)基礎(chǔ)。但行業(yè)記住的只有三個(gè)詞：嘗試、失敗、 放棄。

換一個(gè)抗體再試；換一個(gè) Fc 再試；換一個(gè)劑量再試……十年里，每一次“再試一次”都得到同樣的結(jié)局——失敗。整個(gè)領(lǐng)域仿佛陷入了一個(gè)無法掙脫的循環(huán)。

在眾人止步的地方，漢康生技選擇了截然不同的路徑：不是修補(bǔ)，而是重寫。依托自主研發(fā)的FBDB? (Fc-based Designer Biologics) 平臺(tái)，團(tuán)隊(duì)回歸分子設(shè)計(jì)的本源，提出了一個(gè)根本性的洞見：問題不在CD47這個(gè)靶點(diǎn)本身，不在患者群體，甚至不在生物學(xué)機(jī)制——而是從來沒有人把它做對(duì)。這一思路的根本轉(zhuǎn)變，讓沉睡十年的僵局撕開了第一道裂縫。

▌突破無人區(qū)：一條從無人敢走的工程險(xiǎn)徑，終被踏成通途

行業(yè)內(nèi)的“改良”都在舊框架里兜圈：微調(diào)抗體、調(diào)整 Fc，試圖繞開毒性枷鎖卻屢屢受挫時(shí)，漢康生技選擇了一條截然不同的路：不止于優(yōu)化，而要徹底重構(gòu)。

研究團(tuán)隊(duì)將結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)以前所未有的精度展開攻關(guān)。通過AI輔助建模，他們逐段對(duì)蛋白質(zhì)片段解析，來尋求可能影響SIRPα-CD47結(jié)合的區(qū)域，成功識(shí)別出世界從未注意過的三處關(guān)鍵蛋白片段——正是這些微觀結(jié)構(gòu)，決定了分子是只與腫瘤特異性結(jié)合。

基于這些發(fā)現(xiàn)，漢康生技啟動(dòng)了規(guī)模空前的CD47工程化項(xiàng)目。研究團(tuán)隊(duì)遵循FBDB?平臺(tái)的設(shè)計(jì)邏輯并借助AlphaFold（由谷歌DeepMind開發(fā)、用于預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的AI系統(tǒng)）的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，構(gòu)建了包含1.78×10?個(gè)SIRPα變體的噬菌體展示庫，歷經(jīng)多輪迭代篩選，系統(tǒng)性剔除會(huì)結(jié)合紅細(xì)胞的克隆，最終富集具備眾人所期盼的稀有特性——對(duì)腫瘤CD47高親和力結(jié)合，且對(duì)正常細(xì)胞（RBC）幾乎“視而不見”的變異體。

其Fc區(qū)域經(jīng)過巧妙設(shè)計(jì)：在保留激活巨噬細(xì)胞并引發(fā)抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（ADCP）強(qiáng)度的同時(shí)，精準(zhǔn)規(guī)避過度免疫激活風(fēng)險(xiǎn)。這些發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了HCB101差異化的基石——通過改造過的SIRPα使其在腫瘤與正常細(xì)胞CD47間產(chǎn)生作用差異，在腫瘤上像鎖一樣牢牢抓住CD47。

HCB101不僅能促使巨噬細(xì)胞吞噬腫瘤并通過抗原呈遞激活T細(xì)胞、辨識(shí)抗原，更實(shí)現(xiàn)了先天免疫與適應(yīng)性免疫的系統(tǒng)性協(xié)同，打通免疫任督二脈。這并非漸進(jìn)式改良，而是對(duì)CD47靶向治療路徑的系統(tǒng)性重寫。于是，一條無人走過的險(xiǎn)路，終被走成了通途。

圖1. HCB101 作用機(jī)制示意圖

HCB101 與腫瘤 CD47 結(jié)合、封鎖“別吃我”信號(hào)，通過工程化 IgG4 Fc 觸發(fā)巨噬細(xì)胞吞噬，同時(shí)避免與紅細(xì)胞結(jié)合

▌一個(gè)新分子誕生：不是改良，而是 3.5 代重構(gòu)

HCB101 的理念寫在結(jié)構(gòu)的每一個(gè)細(xì)節(jié)里：

• 高親和力地結(jié)合腫瘤CD47的 SIRPα 域

• 精準(zhǔn)弱化紅細(xì)胞結(jié)合的關(guān)鍵突變

• 喚醒巨噬細(xì)胞但不引爆副作用的 Fc

• 可連通先天免疫與 T 細(xì)胞的天然免疫通路設(shè)計(jì)

這些創(chuàng)新不僅停留在實(shí)驗(yàn)室階段。從AI指導(dǎo)的關(guān)鍵位點(diǎn)分析，到數(shù)億候選分子的篩選，再到臨床前模型中優(yōu)于同類藥物的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)——完整發(fā)表在 IF > 40 的頂級(jí)科學(xué)期刊《Journal of Hematology & Oncology》（2025）。

十年來第一次，CD47 被重新正名。

▌打破過去十年安全魔咒：當(dāng)CD47終于跨越毒性深淵

HCB101 剛進(jìn)入人體試驗(yàn)時(shí)，行業(yè)的情緒只有兩個(gè)字：謹(jǐn)慎。因?yàn)檫^去十年，“CD47=高毒性”已成為刻入基因的認(rèn)知。然而，HCB101的安全性劑量爬坡試驗(yàn)卻以近乎顛覆行業(yè)認(rèn)知的方式，改寫了這條鐵律：

• 劑量從0.08 mg/kg一路爬到36 mg/kg，始終未出現(xiàn)此前困擾同類藥物的毒性反應(yīng)

• 無劑量限制性毒性

• 無顯著貧血

• 無血小板降低

• 未觸發(fā)任何導(dǎo)致前期研發(fā)終止的安全預(yù)警

HCB101 第一次穿過所有 CD47 單抗藥物跨不去的“有效暴露區(qū)間”。這是整個(gè)領(lǐng)域從未出現(xiàn)過的曲線，其治療窗高達(dá)25mg。

圖2. HCB101廣泛且強(qiáng)效的臨床前抗腫瘤活性

HCB101在多種體內(nèi)模型中均實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)勁的腫瘤生長(zhǎng)抑制，其中許多模型的TGI超過80%

▌療效發(fā)聲：當(dāng)理論照進(jìn)現(xiàn)實(shí)的那一刻

如果說安全性是入場(chǎng)券，那么療效才是真正的試金石。

首個(gè)引發(fā)行業(yè)震動(dòng)的信號(hào)來自二線胃癌——這個(gè)對(duì)免疫治療幾乎“絕緣”的艱難戰(zhàn)場(chǎng)。當(dāng)HCB101與標(biāo)準(zhǔn)治療（雷莫西尤單抗和紫杉醇）聯(lián)用時(shí)，幾乎所有患者都出現(xiàn)了深度且持續(xù)的腫瘤縮小。中劑量組客觀緩解率 (Objective Response Rate; ORR) 達(dá)到80%，部分腫瘤直徑縮小超過78%。

圖3. HCB101聯(lián)合療法在二線胃癌中引發(fā)的深度腫瘤縮小

中劑量隊(duì)列十名患者中九名患者均出現(xiàn)持續(xù)的腫瘤縮小，最大縮小幅度達(dá)-78.2%

這不是普通的進(jìn)步，而是足以讓資深腫瘤學(xué)家駐足審視的突破。尤其考慮到標(biāo)準(zhǔn)療法在該人群中的客觀緩解率僅為26.5%，這一數(shù)據(jù)更顯珍貴。

緊接著是頭頸鱗癌 的“塌陷式緩解” ，即使在“低到不可能有效”的 1.28 mg/kg 起始劑量，HCB101聯(lián)合PD-1抑制劑仍實(shí)現(xiàn)了100%的部分緩解率（2/2）。腫瘤不是慢慢退，而是“塌陷式”下滑，目標(biāo)病灶直徑分別縮小57.9%和68.1%。更值得關(guān)注的是，HCB101單藥治療也在頭頸癌患者中確認(rèn)部分緩解 (PR)，腫瘤直徑縮小42.0%，且該P(yáng)R已經(jīng)持續(xù)了42周（持續(xù)縮小中）。在 CD47 這片“單藥荒漠”里，這是第一朵開出的花。

這些發(fā)現(xiàn)驗(yàn)證了長(zhǎng)期以來的理論推測(cè)：一款設(shè)計(jì)精良的CD47阻斷劑可與PD-1療法產(chǎn)生強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的效果，即使在對(duì)免疫療法普遍不響應(yīng)的"免疫冷腫瘤"中，也能重新激活有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答。

圖4. 二線頭頸鱗狀細(xì)胞癌的腫瘤反應(yīng)
兩位接受低劑量HCB101聯(lián)合PD-1療法治療的患者均顯示出顯著的腫瘤縮小

隨后在三陰性乳腺癌、結(jié)直腸癌、HER2陽性胃癌、卵巢癌和淋巴瘤中也觀察到積極信號(hào)。這些并非孤立的偶然現(xiàn)象，而是一種一致的免疫模式正在顯露，一個(gè)新一代的腫瘤免疫可以百搭的backbone方法正被形塑。CD47，這個(gè)沉睡已久的靶點(diǎn)，正在被重新喚醒。

▌與PD-1并列的潛力：我們正站在另一個(gè)歷史拐點(diǎn)

二十年前，PD-1 抑制劑剛登上臨床舞臺(tái)時(shí)幾乎無人側(cè)目——它不過是免疫調(diào)控路徑中的一個(gè)普通名字。直到關(guān)鍵數(shù)據(jù)橫空出世，一夜之間改寫腫瘤治療版圖。如今，HCB101正處在同樣令人驚覺的臨界點(diǎn)。它走在被視為“魔咒”的 CD47 通路上，卻與當(dāng)年的 PD-L1 一樣，精準(zhǔn)命中了免疫系統(tǒng)能夠改變戰(zhàn)局的核心樞紐。

PD-1 的力量來自“松開 T 細(xì)胞的剎車”，但它有一個(gè)殘酷前提——腫瘤里必須先有 T 細(xì)胞。因此在無數(shù)“冷腫瘤”中，再強(qiáng)的 PD-1 都無力施展。而 HCB101 則選擇從更上游點(diǎn)火，它喚醒的是免疫體系的第一響應(yīng)者——巨噬細(xì)胞。

吞噬、抗原呈遞、T 細(xì)胞招募……重新點(diǎn)燃了那條長(zhǎng)期沉寂的先天免疫鏈路。曾經(jīng)對(duì)PD-1毫無反應(yīng)的“冷腫瘤”，如同被點(diǎn)燃的枯木，開始煥發(fā)免疫應(yīng)答的生機(jī)。

某種意義上，HCB101 與 PD-1 顛覆腫瘤治療前夕所見識(shí)到的景象驚人相似——不是替代，而是補(bǔ)全；不是重復(fù)，而是打開另一層免疫總閘門。更關(guān)鍵的是，這種力量并非單點(diǎn)突破，而是系統(tǒng)級(jí)重構(gòu)：其廣譜抗腫瘤活性、天然適配化療/抗 VEGF/HER2/EGFR/ADC/放療/乃至 PD-1 的協(xié)同潛力，疊加前所未有的安全窗口，共同推動(dòng)HCB101超越了一款普通“靶向藥”的范疇，使其更像下一代免疫治療的底層骨架。于是，那個(gè)曾被壓抑的疑問再次浮現(xiàn)——它的潛力，會(huì)不會(huì)像當(dāng)年的 PD-1 一樣，遠(yuǎn)超所有人的想象？

▌HCB101 的潛力有多大？

這并非空想，而是邏輯推演。回顧歷史，當(dāng)年 PD-1 能定義一個(gè)時(shí)代，靠的是四條底層特質(zhì)：跨癌種的廣譜性、與幾乎所有主流療法的卓越協(xié)同能力、卓越的安全性、以及其位于免疫級(jí)聯(lián)核心的樞紐性。而今天，分析師在 HCB101 身上看到同樣的特質(zhì)組合，只不過它切入的是免疫系統(tǒng)更早、更上游的環(huán)節(jié)——先天免疫（Innate Immunity）。

HCB101 在多瘤種的活性、對(duì)多種療法的強(qiáng)協(xié)同性，超乎預(yù)期的優(yōu)異安全性，以及它“從巨噬細(xì)胞啟動(dòng)整個(gè)免疫級(jí)聯(lián)”的樞紐位置，正在促使行業(yè)的核心議題發(fā)生了根本變化：?jiǎn)栴}不再局限于“它是否有效”，而是“它的影響力將有多大”。如果這些早期信號(hào)能在更大規(guī)模研究中得到確認(rèn)，HCB101 可能完成 CD47 藥物領(lǐng)域從未達(dá)成的躍遷：從一個(gè)被誤解十年之久的小眾靶點(diǎn)，成長(zhǎng)為下一代免疫治療的基石（backbone）。

簡(jiǎn)而言之：如果PD-1開啟了免疫腫瘤學(xué)的序幕，那么HCB101，很可能正在為我們開啟更加宏偉的第二幕。

▌重磅藥物如何改變世界：PD-1 的前車之鑒

要真正理解這個(gè)比喻的分量，我們只需回顧PD-1的崛起之路——它如何從一顆被忽視的石子，最終掀起席卷腫瘤治療時(shí)代的巨浪。當(dāng) PD-1 初登市場(chǎng)時(shí)，幾乎無人預(yù)料到它會(huì)改變格局。它只是免疫學(xué)舞臺(tái)上一位不起眼的新人，直到關(guān)鍵研究如導(dǎo)火索般被點(diǎn)燃，徹底改寫了全球抗癌戰(zhàn)爭(zhēng)的版圖：

• PD-1/PD-L1 全球年市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)400–500 億美元；未來可能突破700-800億美元

• Keytruda 與 Opdivo 雙雙創(chuàng)下均超過 200 億美元的銷售峰值

• 累計(jì)獲得超過 40 項(xiàng) FDA/EMA 批準(zhǔn)適應(yīng)癥，覆蓋幾乎所有主流實(shí)體瘤

這是腫瘤藥物史上最具顛覆性的浪潮。而推動(dòng)這一切的，并非單一的數(shù)據(jù)，而是它的“結(jié)構(gòu)地位”——它站在免疫系統(tǒng)的樞紐點(diǎn)上，能與所有主流治療方式形成協(xié)同、放大療效。

正因?yàn)槿绱耍?dāng)分析師把 HCB101 放在同樣的的邏輯框架下審視時(shí)，他們看到的已不再是一個(gè)靶點(diǎn)藥物，而是一種可能重新定義免疫腫瘤學(xué)未來十年的底層機(jī)制。

圖5. HCB101-201 Phase 1b/2期聯(lián)合試驗(yàn)涵蓋10個(gè)隊(duì)列

HCB101正在胃癌、結(jié)直腸癌、TNBC、頭頸鱗癌、卵巢癌、肝癌和小細(xì)胞肺癌中，與抗HER2、抗VEGF、化療、ADC和PD-1抑制劑等進(jìn)行聯(lián)合療效評(píng)估

▌技術(shù)引擎：FBDB? 推動(dòng)的創(chuàng)新

HCB101 的誕生不是偶然，而是 FBDB? 平臺(tái)的第一次大規(guī)模兌現(xiàn)。

傳統(tǒng)抗體技術(shù)始終面臨一個(gè)根本性挑戰(zhàn)：傳統(tǒng)抗體技術(shù)難以在同一分子上協(xié)調(diào)多重作用機(jī)制。盡管三特異性抗體不斷取得突破，卻依然難以突破抗體與生俱來的結(jié)構(gòu)限制——空間位阻、折疊復(fù)雜性、生產(chǎn)工藝以及Fc功能需求，都在無形中劃定了能力邊界。正是在這樣的技術(shù)困局中，融合蛋白工程像是打開了另一扇門：它展現(xiàn)出更廣闊的設(shè)計(jì)空間、更靈活的結(jié)構(gòu)自由度，以及更豐富的機(jī)制組合潛力。而FBDB?平臺(tái)，正是驅(qū)動(dòng)這場(chǎng)變革的核心引擎。

基于這一平臺(tái)，漢康生技成功開發(fā)出全球首個(gè)三特異性融合蛋白 HCB301，同時(shí)切入 CD47-SIRPα、PD-L1 與 TGFβ 三條免疫要道。一句話概括：三抗是在現(xiàn)有零件上進(jìn)行組合拼裝；三特異融合蛋白，則是在重新設(shè)計(jì)一臺(tái)機(jī)器。

HCB101 證明 FBDB?平臺(tái) 在單靶點(diǎn)上能做到極致的架構(gòu)重寫，而 HCB301 則展示了 FBDB? 在更復(fù)雜靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)上的創(chuàng)造力。在投資者眼中，這不是兩個(gè)分子，而是一臺(tái)已經(jīng)啟動(dòng)的創(chuàng)新引擎。

真正具有突破性的工程技術(shù)，終將在臨床數(shù)據(jù)與行業(yè)共識(shí)中留下自己的印記。

而現(xiàn)在，這陣回聲已經(jīng)傳來。

▌當(dāng)冰開始出現(xiàn)裂縫：CD47 的冬天，正在被重新改寫

隨著HCB101的臨床數(shù)據(jù)不斷累積，沉寂已久的行業(yè)開始泛起漣漪。起初，只是分析師筆記角落里幾句謹(jǐn)慎的揣測(cè)；隨后，醫(yī)學(xué)大會(huì)的走廊里開始流傳著零星的討論；到后來，就連競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手悄然發(fā)布的數(shù)據(jù)中，也隱約映照出同樣的趨勢(shì)。

一種壓抑了十多年的直覺開始浮現(xiàn)：“CD47 的冬天……好像要融化了。”

在 ESMO 2025，瑞士 Light Chain Bioscience 公布了其間皮素×CD47 雙抗 NI-1801 在鉑耐藥卵巢癌中的最新數(shù)據(jù)——不是轟鳴式的突破，但在一個(gè)被凍住十年的靶點(diǎn)上，卻格外刺眼：

• 單藥與 PD-1 聯(lián)合均出現(xiàn)生存獲益

• 安全性遠(yuǎn)好于舊時(shí)代的 CD47 抗體

• 在極難治療的人群中釋放真實(shí)信號(hào)

ESMO 2025 的 NI-1801 帶來了十年來第一束光；而 HCB101 帶來了第二束。Endpoints News 在 Jefferies 報(bào)道中寫下了過去十年最具分量的一句話：

“CD47從來不是失敗的靶點(diǎn)，失敗的是舊有的分子設(shè)計(jì)。隨著新一代工程化分子的出現(xiàn)，這條通路正在重獲新生。”

這句話，像是一記遲到十年的更正，也是對(duì)“失敗者禁地”最有力的反駁。

兩條證據(jù)線開始指向同一方向：

• NI-1801 的靶向療效

• HCB101 多瘤種、多模態(tài)、并突破了既往的安全性瓶頸

CD47領(lǐng)域的堅(jiān)冰，正悄然開裂。一度陷入沉寂的先天免疫研究，也由此被重新點(diǎn)亮。就在這時(shí)，HCB101 在 ESMO-IO 2025 被選為全球 26 個(gè) mini-oral 之一。這不僅是一場(chǎng)報(bào)告，而是一次行業(yè)的轉(zhuǎn)折聲明：CD47 的故事，已不再是失敗史的注腳，而是正在被改寫的新篇章。。HCB101 的亮相，讓這場(chǎng)“回暖”不再只是一種傳聞，而成為一份可以被觸摸的事實(shí)：

CD47 的冬天正在過去，一個(gè)被誤解十年的把點(diǎn)，正在迎來春光再現(xiàn)，重新被世界看見；而漢康生技，正是那個(gè)最早敲響冰層、引領(lǐng)破冰之旅的人。

漢康生技創(chuàng)新融合蛋白生物藥HCB101的首個(gè)授權(quán)里程碑

2025年6月，漢康生技與上海復(fù)宏漢霖達(dá)成合作協(xié)議，授予其HCB101在中國大陸、香港、澳門、特定的東南亞及中東北非國家的獨(dú)家開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)利。根據(jù)協(xié)議，漢康生技獲得1000萬美元首付款，未來還可獲得最高1.92億美元的開發(fā)和商業(yè)里程碑付款，以及基于銷售額的分級(jí)銷售分成。

這一合作是對(duì)HCB101臨床價(jià)值的重要認(rèn)可，也標(biāo)志著漢康生技在先天免疫抗腫瘤療法領(lǐng)域的創(chuàng)新實(shí)力正獲得全球范圍的肯定。

關(guān)于漢康生技：

漢康生技（HanchorBio, 股票代碼：7827.TPEx）是一家全球性免疫腫瘤生物技術(shù)公司，設(shè)有臺(tái)北、上海與舊金山灣區(qū)辦事處。公司由一支在全球生物藥研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)域擁有成功經(jīng)驗(yàn)的資深團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)，致力于重塑癌癥治療格局。公司自研的Fc融合蛋白設(shè)計(jì)平臺(tái)FBDB?（Fc-based Designer Biologics）支持多靶點(diǎn)創(chuàng)新分子構(gòu)型開發(fā)，激活先天與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，突破傳統(tǒng)PD-1/PD-L1療法在耐藥性與療效持續(xù)性上的局限。FBDB?平臺(tái)已在大量體內(nèi)腫瘤模型中獲得概念驗(yàn)證（POC）數(shù)據(jù)。漢康生技在多功能分子設(shè)計(jì)與CMC工藝優(yōu)化方面不斷突破，持續(xù)開發(fā)具有顛覆潛力的創(chuàng)新生物藥，以持續(xù)滿足尚未滿足的重大臨床需求。更多信息請(qǐng)?jiān)L問官方網(wǎng)站：https://www.HanchorBio.com，或點(diǎn)擊文末“閱讀原文”了解更多。

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