Nat Commun×2｜復(fù)旦大學(xué)王鵬飛團隊與合作者最新研究揭示SARS-CoV-2 KP.3.1.1進化優(yōu)勢與廣譜抗體關(guān)鍵靶點

復(fù)旦大學(xué)王鵬飛團隊一直致力于探索病毒感染、變異和免疫保護機制，圍繞病毒免疫逃逸的防控瓶頸開展研究，在病毒對宿主和疫苗的免疫逃逸、抗病毒中和抗體及藥物新靶點等方面取得了一系列重要學(xué)術(shù)成果。國際上率先報道新冠從早期Alpha、Beta到Omicron各種主要變異毒株對單克隆抗體和多克隆血清的免疫逃逸特征，鑒定出刺突蛋白上導(dǎo)致免疫逃逸的關(guān)鍵氨基酸突變位點，從分子層面揭示了這些毒株的免疫逃逸機制（Nature2021, 593, 130–135，第一作者；Cell Host & Microbe2022, 30(8):1077-1083.e4，Cell Discovery2022, 8(1):110；Cell Discovery2023, 9(1):64，Cell Host & Microbe2024, 32:25-34.e5，Signal Transduction and Targeted Therapy2024;9(1):123，均為最后通訊作者)。

王鵬飛/趙曉宇團隊與復(fù)旦大學(xué)孫蕾團隊、香港大學(xué)朱軒團隊等長期合作，先前（2024年10月）已于《自然通訊》（Nature Communications）上發(fā)表了題為“Lineage-specific pathogenicity, immune evasion, and virological features of SARS-CoV-2 BA.2.86/JN.1 and EG.5.1/HK.3”的研究，揭示了JN.1病毒如何迅速崛起成為全球主流毒株的機理。

近日，該團隊又在Nature Communications發(fā)表兩項最新研究：

一、SARS-CoV-2 KP.3.1.1如何通過積累關(guān)鍵突變位點獲得競爭優(yōu)勢？

2025年12月11日，朱軒/王鵬飛/孫蕾/何茂洲/趙曉宇在《自然通訊》上發(fā)表研究成果——“Pathogenicity, virological features, and immune evasion of SARS-CoV-2 JN.1-derived variants including JN.1.7, KP.2, KP.3, and KP.3.1.1”。該研究不僅詳細比較了不同SARS-CoV-2 JN.1子代病毒的病理學(xué)特征，并且深入探究了KP.3.1.1毒株如何通過關(guān)鍵突變位點獲得競爭優(yōu)勢，從而成為2024年下半年的全球主流毒株的機制，為進一步理解冠狀病毒致病性的分子機制以及冠狀病毒演化過程提供了重要的實驗依據(jù)。

繼SARS-CoV-2 JN.1之后，其子代毒株相繼出現(xiàn)并通過積累氨基酸突變獲得傳播優(yōu)勢，在這項研究中，研究者聚焦于包括JN.1.7，KP.2，KP.3和KP.3.1.1在內(nèi)的關(guān)鍵毒株，嘗試探究這些毒株獲得優(yōu)勢的分子機制。通過比較其子代的基因組序列，研究者發(fā)現(xiàn)相較于相似度最高的KP.3毒株，KP.3.1.1毒株僅在刺突蛋白的S31位點和NSP10蛋白的S33位點攜帶氨基酸缺失或突變。研究者通過使用中和抗體、新冠病毒突破感染病人免疫血清和新冠病毒免疫倉鼠血清評估JN.1子代病毒的免疫逃逸能力，發(fā)現(xiàn)KP.3.1.1毒株的刺突蛋白具有最強的免疫逃逸能力。通過進一步的結(jié)構(gòu)分析，證實S31位點缺失通過產(chǎn)生全新的N30位點糖基化修飾增強KP.3.1.1刺突蛋白的免疫逃逸能力。通過病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)實驗，研究者證實攜帶有KP.3.1.1刺突蛋白的病毒相較于攜帶JN.1或KP.3刺突蛋白的病毒在細胞中的轉(zhuǎn)導(dǎo)能力有十分顯著的提升，凸顯了S31位點缺失作為關(guān)鍵的免疫逃逸及感染能力雙增強突變位點的重要價值！S31位點缺失顯著增強了KP.3.1.1刺突蛋白的感染能力，但在復(fù)制實驗中沒有觀察到KP.3.1.1復(fù)制能力的增強，進而研究者發(fā)現(xiàn)NSP10 S33C對平衡病毒復(fù)制能力和致病水平的重要作用。

結(jié)合本研究的發(fā)現(xiàn)，研究者解釋了SARS-CoV-2 KP.3.1.1通過積累關(guān)鍵氨基酸突變從而獲得現(xiàn)有致病能力、免疫逃逸能力和基本病毒學(xué)特征，并成為世界主流毒株的分子機制。研究強調(diào)了刺突蛋白中免疫逃逸及感染能力雙增強突變的重要價值，以及病毒通過刺突蛋白內(nèi)外氨基酸突變共同塑造病毒總體特性的復(fù)雜機制。

香港大學(xué)史佳璐/復(fù)旦大學(xué)趙曉宇青年研究員/復(fù)旦大學(xué)金曉輝/復(fù)旦大學(xué)李嘉言/香港大學(xué)劉妧晨/香港大學(xué)劉歡/貝灣生物科技有限公司胡葉凡博士為該成果的第一作者。香港大學(xué)朱軒教授、復(fù)旦大學(xué)王鵬飛教授、復(fù)旦大學(xué)孫蕾教授、國科大杭州高等研究院何茂州教授、復(fù)旦大學(xué)趙曉宇青年研究員為該文章的共同通訊作者。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-66018-x

二、鑒定冠狀病毒廣譜中和抗體關(guān)鍵靶點

針對病毒復(fù)雜又高頻的變異，發(fā)現(xiàn)保守表位開發(fā)高效廣譜中和抗體十分關(guān)鍵。先前（2025年3月），王鵬飛/孫蕾/朱軒等團隊在《Communications Biology》上發(fā)表兩個具有廣譜強效中和活性的抗體CYFN1006-1和CYFN1006-2，對包括新冠變異株KP.3.1.1及SARS-CoV-1在內(nèi)的多種冠狀病毒均表現(xiàn)出強效中和活性。

2025年11月26日，王喬/朱軒/王鵬飛/孫蕾等在《自然通訊》發(fā)表了另一項成果——“Orphan broadly RBD-binding antibodies annotate three remaining conserved RBD epitopes along SARS-CoV-2 evolution”。該研究首次通過創(chuàng)新的單B細胞篩選策略，從自然感染及突破感染人群中鑒定出稀有但極具價值的廣譜抗體，這些抗體可跨譜系識別SARS-CoV-1、EG.5.1、BA.2.86、JN.1、KP.2/3等多種新冠新興變異株，并在動物模型中展現(xiàn)真實保護效果。進一步的高分辨率結(jié)構(gòu)分析顯示，這些孤兒抗體精準靶向RBD上三個高度保守且互不重疊的關(guān)鍵表位，而且這些區(qū)域在全球數(shù)千萬病毒序列中幾乎未發(fā)生突變，構(gòu)成病毒難以改變的“結(jié)構(gòu)要害”。該研究表明，這三大表位是病毒最難逃逸的核心弱點，為廣譜抗體藥物與下一代疫苗開發(fā)提供黃金靶點，也為應(yīng)對未來新變異株提供重要戰(zhàn)略方向；隨著病毒持續(xù)演化，抓住其“不可變的弱點”將成為未來免疫干預(yù)的關(guān)鍵路徑。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-65596-0

王鵬飛課題組長期招聘博士后，有意者請將應(yīng)聘材料通過電子郵件發(fā)至pengfei_wang@fudan.edu.cn郵箱。