Cell Metabolism：侯晉/曹雪濤等發(fā)現新型無膜細胞器，發(fā)揮抑制肝纖維化的保護作用

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

真核細胞含有多種無膜細胞器，包括細胞核內的核仁、PML 小體、卡哈爾小體、核斑和核應激體，以及細胞質中的應激顆粒（SG）、P-body、肌球蛋白顆粒和神經元運輸顆粒。這些無膜細胞器是細胞內多種生物過程時空協調的執(zhí)行者。例如，應激顆粒（SG）會在各種應激壓力下迅速聚集，以隔離未翻譯的mRNA 以防止異常翻譯，并促進應激壓力后的恢復，P-body 參與 mRNA 的修飾和降解，它們的失調與多種疾病有關。發(fā)現新的無膜細胞器仍是一個活躍研究領域，備受研究人員的關注。

2026 年 1 月 9 日，海軍軍醫(yī)大學免疫與炎癥全國重點實驗室侯晉、曹雪濤院士等（李云暉、雷婷、聶雯、馬明睿、趙偉、周燁為論文共同第一作者）， 在Cell Metabolism期刊 發(fā)表 了 題為：Lipid-induced granules in hepatocytes alleviate liver fibrosis 的研究論文。

發(fā)現了在肝細胞中由脂質累積誘導形成的 一種 新型無膜細胞器，將其命名為脂質誘導顆粒（Lipid-induced granule，LIG） ， 并進一步 揭示 了這一新型無膜細胞器的特征、形成及功能，為脂肪肝提出了疾病進展新機制和干預潛在新靶點 。

無膜細胞器包含多種蛋白質和RNA，它們通過液-液相分離（LLPS）可逆且動態(tài)地組裝在一起。

具有液-液相分離（LLPS）潛能的蛋白質充當無膜細胞器組裝的支架，LLPS 是一種由生物大分子間多價相互作用驅動的自發(fā)相分離現象，通常這種相互作用是非共價且親和力較低的，這一過程往往是由蛋白質內在無序區(qū)（IDR）的修飾所驅動的。LLPS 由水溶液中大分子的濃度決定，并且還受到這些大分子的內在性質以及外部生物物理條件的影響。具有 LLPS 潛能的蛋白質的鑒定，尤其是揭示用于組裝無膜細胞器的支架蛋白，仍需進一步深入研究。

代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）的全球患病率每年都在上升，據估計在成年人群中的發(fā)病率為 30%。代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）是 MASLD 的嚴重形式，其特征不僅有脂肪變性，還有肝細胞損傷和炎癥。

由反復的肝細胞損傷和慢性炎癥所驅動的 MASH 的發(fā)展進程會導致肝纖維化，其特征是活化的肝星狀細胞（HSC）產生的細胞外基質（ECM）過度沉積。肝硬化是纖維化的終末期，會導致肝功能衰竭和惡性腫瘤，每年在全球造成超過一百萬人死亡。

在脂肪變性的肝細胞中，應激條件下通過其支架蛋白 G3BP1 動態(tài)組裝的應激顆粒（SG）可抑制肝脂肪變性的進展。然而，在 MASLD 及其向 MASH 和肝纖維化進展的過程中，是否存在由具有 LLPS 潛能的支架蛋白組裝成新型無膜細胞器，這仍是一個尚未解答的關鍵問題。

DEAD-box 解旋酶（DDX）家族成員具有發(fā)生液-液相分離（LLPS）的潛能，這是無膜細胞器組裝的基礎。通過對 DDX 家族成員的篩選，研究團隊發(fā)現，脂質（特別是花生四烯酸代謝物）可誘導肝細胞中DDX49發(fā)生 LLPS，形成名為脂質誘導顆粒（Lipid-induced granule，LIG）的無膜細胞器。

DDX49 組裝的 LIG 通過反饋機制抑制代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）相關纖維化的進展。從機制上來說，促纖維化肝因子金屬蛋白酶組織抑制劑-2（Timp2）的C5-甲基胞嘧啶（m5C）修飾 mRNA 及其閱讀器 YBX1 被招募至 LIG 中，從而抑制 Timp2 mRNA 的翻譯，進而通過反饋作用抑制肝纖維化。

此外，研究團隊還在人類 MASLD 肝臟中也鑒定到 LIG 的存在，且其豐度與纖維化進展呈負相關。

因此，該研究研究在脂肪變性肝細胞中發(fā)現了一種新型無膜細胞器，并闡明了其抑制肝纖維化的作用機制。

該研究的核心發(fā)現：

• 花生四烯酸（AA）代謝產物誘導 DDX49 發(fā)生液-液相分離（LLPS），從而在脂肪變性肝細胞中組裝 LIG；

• LIG 反饋通過抑制促纖維化肝細胞因子 TIMP2 來抑制 MASLD 纖維化；

• LIG 招募 m5C 修飾的 Timp2 mRNA 和 m5C 閱讀器 YBX1 來抑制其翻譯；

• LIG 在 MASLD 患者的肝細胞中聚集，并與纖維化呈負相關。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00546-7