Cell：華人團隊揭示癌癥進化新機制，ecDNA促進致癌基因融合與轉錄本擴增

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

染色體外 DNA（extrachromosomal DNA，ecDNA）是編碼癌基因和有助于腫瘤適應性的染色體外遺傳元件，是一種大小可達兆堿基對（Mb）的環狀 DNA，它們存在于超過 505 的癌癥中，驅動癌基因擴增、腫瘤內遺傳異質性、腫瘤快速進化以及治療耐藥性，與癌癥患者的不良預后密切相關。

ecDNA 是基因組不穩定性的一種主要形式，它驅動基因組重排，并通過非孟德爾遺傳方式迅速選擇出適應性增強的變異，從而導致患者預后不良。晚期和轉移性腫瘤表現出更多的 ecDNA 拷貝數和結構復雜性，其中在 ecDNA 擴增的癌基因位點內結構變異負擔尤其高，這突顯了由 ecDNA 驅動的基因組不穩定性在侵襲性癌癥進展中的作用。鑒于存在 ecDNA 的腫瘤的高惡性程度以及高發性，亟待闡明其特異的分子機制以研發新的診斷與治療方法。

2026 年 1 月 7 日，斯坦福大學張元豪教授（現為安進公司高級研發副總裁兼首席科學家）和Paul S. Mischel教授作為共同通訊作者（Hyerim Yi、張書為論文共同第一作者），在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：ecDNA-borne structural variants drive oncogenic fusion transcript amplification 的研究論文。

該研究證明，ecDNA是跨多種癌癥類型的致癌基因融合的生成和轉錄本擴增的主要平臺，繪制了首個 ecDNA 來源的融合轉錄本全景圖譜，發現了熱點融合基因PVT1能通過穩定其 mRNA，增強 MYC 依賴的轉錄和癌細胞存活，賦予腫瘤進化優勢。

這項研究揭示了 ecDNA 促進癌癥中的基因組不穩定性及頻繁的癌基因融合的形成，為理解 ecDNA 驅動的癌癥進展以及開發新的癌癥診斷與治療策略提供了全新靶點。

什么是 ecDNA？

染色體外 DNA（extrachromosomal DNA，ecDNA）是癌癥特有的環狀 DNA 分子，它們獨立于染色體存在，能夠在細胞分裂時快速積累，導致癌基因的大量擴增。與染色體上的 DNA 不同，ecDNA 在腫瘤細胞中隨機分布，使得攜帶優勢基因的細胞在進化中更具競爭力。

在這項研究中，研究團隊整合了 TCGA 和 CCLE 數據庫中 1825 個樣本的全基因組和轉錄組數據，發現 ecDNA 上的結構變異與基因融合事件的發生率遠高于其他類型的擴增。

PVT1：ecDNA 上的融合熱點

該研究發現，PVT1基因是 ecDNA 上最常見的融合熱點。該基因本位于 8 號染色體，正常情況下編碼一個長鏈非編碼 RNA（lncRNA），但在癌細胞中，其 5' 端與外源基因融合，形成具有致癌能力的融合轉錄本。

尤為重要的是，95.2% 的 PVT1 融合轉錄本都保留了 PVT1 的 1 號外顯子，這一區域在正常 PVT1 轉錄本中僅占 7%-12%，暗示其在腫瘤進化中受到強烈選擇。

分子機制：從結構變異到功能獲得

研究團隊通過長讀長測序技術精確解析了 PVT1-MYC 融合基因的結構。在結腸癌細胞系中，PVT1 的 1 號外顯子與 MYC 基因的 2-3 號外顯子融合，形成了穩定的融合 mRNA。

深入機制研究發現，PVT1 的 1 號外顯子通過招募 RNA 結合蛋白 SRSF1 來穩定融合轉錄本，保護其 mRNA 免受降解。

功能驗證：PVT1-MYC 增強致癌性

研究團隊通過一系列精巧的實驗，驗證了 PVT1 融合的致癌功能。在癌細胞中，PVT1-MYC 比經典 MYC 更能有效挽救細胞存活。當研究團隊破壞 PVT1 的 1 號外顯子中的 SRSF1 結合位點時，這種保護效應則完全消失。

單細胞測序分析進一步顯示，高表達 PVT1-MYC 的癌細胞表現出更強的 MYC 靶基因激活，表明了 PVT1 融合確實增強了 MYC 的轉錄活性。

臨床意義：從機制到應用

這項研究不僅揭示了 ecDNA 促進癌癥進化的新機制，還為臨床診斷和治療提供了新思路：

• 診斷價值：PVT1 融合轉錄本與 ecDNA 存在強相關性，兩者結合檢測可將 ecDNA 陽性癌癥的識別準確率提升至 95%；

• 組織特異性：不同癌癥類型具有獨特的 ecDNA 融合譜，例如肺癌中以 PVT1-MYC 為主，而乳腺癌中則以 PVT1-ERBB2 融合為特征；

• 治療靶點：ecDNA 特有的融合基因可能成為精準治療的新靶標，為 ecDNA 驅動的癌癥提供特異性干預策略。

ecDNA 在癌癥早期就可能出現，并在腫瘤進化過程中不斷積累突變，這一特性使其成為癌癥預防和早期干預的理想靶點。這項研究開創性地揭示了 ecDNA 作為癌基因融合平臺的重要功能，為理解癌癥進化提供了新視角。隨著對 ecDNA 生物學特性的深入研究，未來可能開發出靶向 ecDNA 的特異性療法，為目前難以治療的惡性腫瘤帶來新希望。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01424-2