北京大學等機構研究發現：直擊腫瘤的癌癥疫苗，旨在“一箭雙雕”清除腫瘤

近年來， 免疫療法的出現為無數癌癥患者帶來了新希望。這類療法通過“武裝”自身的免疫系統，讓T細胞主動識別并消滅癌細胞。其中，以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑（ICI）能松開免疫系統的“剎車”，讓T細胞重新獲得攻擊腫瘤的能力。

但在臨床應用中，研究人員發現大量患者對免疫療法并不敏感。一些腫瘤細胞可以主動下調抗原呈遞來避開免疫系統的監測，這會導致腫瘤微環境中缺乏識別腫瘤的特異性T細胞。因此，即使松開了PD-1/PD-L1的剎車，能真正發揮作用的T細胞也遠遠不夠。

為了解決這一問題，科學家正在持續探索激活腫瘤內部免疫活性的方法。

圖片來源：123RF

最近，北京大學化學與分子工程學院/深圳灣實驗室陳鵬團隊聯合未來技術學院席建忠團隊在《自然》發表論文，介紹了一種名為“瘤內疫苗嵌合體”（iVAC）的新策略。基于前期系統發展膜蛋白靶向降解（meTPD）技術體系，該策略能將蛋白降解途徑與抗原呈遞通路緊密結合，幫助解除免疫細胞“剎車”；同時，它能使癌細胞呈遞更多抗原，吸引更多的免疫細胞，減少免疫耐受的發生。

此前，陳鵬團隊已經開發了一種基于共價納米抗體的“內吞受體非依賴型”膜蛋白降解平臺GlueTAC。并且，研究團隊發現一些膜蛋白在被降解時，其下游的抗原加工與呈遞通路也會被激活。

基于此，研究者設計了一種能同時實現“免疫檢查點降解”和“高質量抗原遞送”的雙功能嵌合體，并推動了iVAC的誕生。根據論文，iVAC共包含3個關鍵部分：能夠精準識別、結合癌細胞表面PD-L1的納米抗體；將PD-L1送入溶酶體的降解模塊；可以被細胞內蛋白酶剪切，最終能呈遞給免疫系統的抗原肽。

這三個部分會依次發揮精妙作用，首先iVAC通過其導航頭特異性地結合到癌細胞表面的PD-L1上。隨后，整個IVAC-PD-L1復合物會被癌細胞“內吞”進去，進入溶酶體。最終，綁定抗原肽的連接分子被降解，抗原被釋放出來并來到細胞膜表面。

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此時，那些原本處于“旁觀者”狀態的T細胞，一旦識別出癌細胞表面展示的抗原就會被強烈激活。由于PD-L1被同步降解，癌細胞無法再向這些被激活的T細胞發送“抑制信號”。于是，這些被重新定向的T細胞就能全力攻擊并殺死癌細胞。

細胞實驗中，iVAC展現出了強大的抗腫瘤作用。經iVAC處理的黑色素瘤或結腸癌細胞能有效激活并擴增特異性T細胞。這些被激活的T細胞可以高效殺死癌細胞。

在腫瘤小鼠模型中，瘤內注射iVAC顯著抑制了腫瘤生長，甚至實現了完全消退。治愈后的小鼠能抵抗同種腫瘤的再次攻擊，證明了iVAC能誘導出長期的免疫記憶。此外，在臨床患者來源的腫瘤類器官模型中，iVAC展現出類似的功效：iVAC有效激活了十余例不同癌癥患者體內的記憶型T細胞，成功實現對自體腫瘤的殺傷。

上述發現為解決腫瘤免疫原性低、特異性T細胞不足等挑戰提供了新的思路。目前，研究團隊正積極推進其臨床轉化研究，力爭盡早為癌癥患者帶來新的治療希望。

原始論文：

[1] Han, Y., Ma, Y., Pei, M. et al. Intratumoural vaccination via checkpoint degradation-coupled antigen presentation. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09903-1

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