Immunity | 小膠質細胞的“七十二變”：揭秘大腦免疫細胞的可塑性

撰文 | Qi

傳統觀點認為，小膠質細胞是靜態的清道夫，只在腦損傷或感染時被激活，進行吞噬和炎癥反應。然而，隨著單細胞RNA測序等技術的革命性進展，科學家們驚訝地發現，小膠質細胞遠非千篇一律 ， 它們在不同的生命階段和腦區背景下，展現出截然不同的狀態， 例如 在出生后早期大腦白質（如胼胝體）中，存在著一群形態像變形蟲、高度活躍的增殖區相關小膠質細胞（PAM）。它們高表達Clec7a等基因，積極吞噬細胞碎片，并通過分泌胰島素樣生長因子1（IGF1）等分子，為髓鞘的正常形成保駕護航 ； 在阿爾茨海默病等神經退行性疾病的大腦里，會出現疾病相關小膠質細胞（DAM） ， 它們聚集在淀粉樣蛋白斑塊周圍，試圖清除這些異常沉積，但其過度激活也可能加劇神經炎癥和損傷 。 此外，在 正常老化的大腦白質中，則 會 出現白質相關小膠質細胞（WAM），其基因特征與DAM部分重疊，可能與年齡相關的白質變性和認知衰退有關【1-5】。

這些發現引出了一個核心謎題：PAM、DAM、WAM等不同狀態的小膠質細胞，究竟是來自不同祖細胞的、固定不變的獨立譜系？還是同一群小膠質細胞根據大腦微環境信號，進行的可塑性轉變？

近日，來自圣路易斯大學醫學院的Qingyun Li團隊在Immunity雜志上發表了一篇題為State-specific enhancer landscapes govern microglial plasticity的文章，他們通過細胞命運圖譜技術，揭示了增殖區相關小膠質細胞（PAM）的胚胎起源，并追蹤了它們在疾病和衰老背景下分別向疾病相關小膠質細胞和白質相關小膠質細胞動態轉化的過程。此外，他們還借助小膠質細胞的轉錄組與表觀基因組可塑性，建立了不同時空下離散小膠質細胞狀態間的關聯，同時揭示了調控生理及病理狀態下細胞狀態轉換的、具有狀態特異性的增強子組蛋白修飾模式與轉錄調節因子。

為了追溯PAM 的“前世今生”， 該 團隊動用了多種遺傳命運映射模型 ， 使用在胚胎期特異性標記小膠質細胞祖細胞的Runx1-CreERT2工具鼠， 鑒定出 PAM并非來源于出生后浸潤的外周免疫細胞，而是與所有小膠質細胞一樣，擁有共同的卵黃囊起源。 然而， PAM在出生后兩周左右似乎消失了，它們是死亡了，還是改變了狀態？ 該團隊 利用能特異性標記Clec7a+細胞（即PAM）的Clec7a-CreERT2工具鼠對標記細胞進行了長期追蹤 ， 追蹤結果結合單細胞轉錄組分析結果一致表明，這些細胞 從活躍的“阿米巴樣”轉變為典型的靜息態“分支狀” （ exPAM ） ， 基因表達譜也與 普通靜息態小膠質細胞高度相似。 有趣的是，接受 脫髓鞘藥物的成年小鼠 大腦白質區的exPAM會迅速響應變身為DAM， 在24月齡的老年小鼠大腦白質中，一部分exPAM也重新激活，表現出類似WAM的特征 ， 強調了PAM的可塑性。

細胞身份的轉變，本質上是基因表達程序的改寫 ， 受基因組上非編碼的調控元件控制，其中增強子尤為重要，決定基因在何時何地、以多強的水平表達。為了揭示小膠質細胞變身的調控代碼， 該 團隊采用了高靈敏度的CUT&Tag技術 ， 分別分析了P7的PAM與靜息態細胞、以及阿爾茨海默病模型中DAM與非DAM細胞的增強子活動。 他們發現 PAM和DAM都擁有大量狀態特異性的活躍增強子 ， 組 蛋白修飾（如H3K27ac）的動態變化是狀態轉換的核心 。 當PAM轉變為exPAM時，其特有的增強子活性顯著下降；反之，一些靜息態相關的增強子活性則上升。在疾病模型中，當exPAM重新變為DAM時，這套增強子開關又被重新打開。

增強子本身是DNA序列，需要特定的轉錄因子（TF）來識別和結合才能發揮調控作用。 該 團隊通過生物信息學分析，從PAM和DAM特異性的增強子序列中，預測可能結合并調控它們的TF。 除了 已知與小膠質細胞功能相關的TF， 他們 還發現了一批新的潛在調控因子 ， 其中，Atf4（激活轉錄因子4）和 Cebpb（CCAAT/增強子結合蛋白β）尤為突出 ， 且 兩者均是阿爾茨海默病遺傳風險因子。為了驗證這些預測， 他們 在體外培養的原代小膠質細胞中，利用CRISPR技術敲低了Atf4或Cebpb ， 結果 顯示 Atf4敲低導致多個DAM/PAM特征基因（如Ccl6， Lpl）表達下調，同時小膠質細胞吞噬髓鞘碎片的能力下降 ； 而 Cebpb敲低則導致另一組特征基因（如Clec7a , Spp1）下調，但吞噬能力卻增強了。這表明，Atf4和Cebpb可能通過不同的下游通路，精細調控著小膠質細胞的活化狀態和吞噬功能。

綜上，這項工作 首次將發育（PAM）、疾病（DAM）和衰老（WAM）中看似孤立的小膠質細胞狀態，串聯成一個連續的、可 塑性轉換的譜系 ， 闡明了組蛋白修飾動態重塑增強子景觀是驅動狀態轉換的核心分子機制 ， 為干預小膠質細胞功能提供了新的靶點——即靶向調控這些表觀遺傳開關。 此外，他們還 挖掘出Atf4、Cebpb等一批新的關鍵轉錄因子，并驗證了它們在調節小膠質細胞特征基因和吞噬功能中的作用，為后續的藥物開發和基因治療指明了方向。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.11.023

制版人： 十一

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