KRAS戰事剛起步

氨基觀察-創新藥組原創出品

作者 | 鄭曉

2026年開年，生物制藥界的最大焦點，當屬Revolution。

據英國《金融時報》報道，默沙東正就收購生物科技公司Revolution展開深入談判，交易作價可能高達280億至320億美元。

消息一出，整個KRAS領域迎來集體狂歡——Erasca等相關企業股價應聲大漲，國內勁方醫藥、加科思等藥企也順勢走出連續上漲行情。

這場堪比輝瑞收購Seagen的超級并購傳聞，無疑印證了KRAS作為PD-1之后最大癌癥靶點的黃金地位。

不過，雖然Revolution占據優勢，但這條黃金賽道的未來走向，仍存在諸多變數。

一方面，從Revolution的布局探索來看，泛（K）RAS抑制劑并非終局。日前，Revolution官宣啟動KRAS G12D抑制劑三期研究，以及悄悄啟動KRAS G12V抑制劑的一期研究，預示了針對G12X突變亞型的精準抑制劑仍有巨大探索價值，且存在與泛（K）RAS抑制劑聯合用藥的潛力。這意味著，后續臨床研發的演變仍有極大想象空間。

另一方面，Revolution自身的技術路線選擇，也留下了不少值得探討的問題：比如泛RAS是否為最優解？僅抑制（K）RAS“激活態（ON）”是否足以實現理想治療效果？這一切，有待挑戰者揭曉答案。

可以說，KRAS領域的精彩角逐，才剛剛拉開序幕。

pan-（K）RAS不是終點

KRAS突圍不易。

KRAS靶點雖大，卻難以聚焦。因為突變位點太多，導致KRAS基因突變被分成了諸多細分子集，包括G12C、G12D、G13D突變等等。

極度分裂的情況下，KRAS靶點細分子集的患者群體規模并不大。以美國市場為例。如下圖所示，雖然美國每年新發腫瘤患者中，KRAS突變患者數量超過10萬人。但占比最高的G12D突變，新發患者人數不過5.1萬人，而像G12V、G12C等則是更少。

也正因此，雖然KRAS G12C抑制劑率先突圍，但市場都把目光放在pan-（K）RAS的研發上。

在這一領域，進度最快也最具野心的，是Revolution。其RMC-6236作為一款泛RAS抑制劑，在胰腺癌領域顯示出了十足的競爭力。

Revolution公布的泛RAS抑制劑RMC-6236的I期臨床試驗更新數據顯示，其在二線治療攜帶KRASG12X突變的胰腺癌患者中，客觀緩解率為35%、無進展生存期（PFS）為8.5個月，中位總生存期（OS）達13.1個月。

接受化療后二線及以上患者的有效治療方案非常緊缺，二線標準治療的化療藥物僅有6%-17%的有效率，PFS為2-3.5個月。上述中位總生存期已經超越當下胰腺癌一線治療的OS數據，這也進一步凸顯了RMC-6236的臨床優勢。

不過，雖然RMC-6236展現了極佳的潛力，但目前的統計數據仍局限于KRAS G12X靶向人群，其中KRAS G12X、KRAS G12D等細分突變人群的效果尚不明確，由此也導致藥物臨床定位的精準度存疑。

這也就意味著，G12X抑制劑的再細分或許是仍然必要的。

G12X布局火力全開

Revolution近期的一系列動作，在佐證上述觀點。

首先，Revolution在JPM大會上透露，2026年將啟動KRAS G12D抑制劑RMC-9805的兩項三期臨床試驗，分別針對一線胰腺癌、一線肺癌。

這一決策雖在意料之外，卻也在情理之中——基于現有臨床數據，Revolution認為該藥物具備進一步推進的價值。

公司披露，在一期臨床試驗中，19例接受一線治療的胰腺癌患者，使用1200mg RMC-9805聯合mFOLFIRINOX化療方案，最佳客觀緩解率（ORR）達到63%。不過這一數據包含未確認的緩解病例；若僅統計已確認緩解的10例患者，ORR為53%。另有2例未確認緩解的病例仍在隨訪中，后續存在被確認緩解的可能。

Revolution雖未提供詳細的安全性數據，但明確表示相關不良事件“基本與單獨使用化療一致”。這一安全性表現為公司增添了信心，因此決定開展RMC-9805聯合化療的三期臨床試驗（Rasolute-305研究）。

隨著Revolution的最新表態，此前關于其已放棄RMC-9805的猜測也不攻自破。

值得注意的是，RMC-9805針對G12D突變的布局，與公司泛RAS抑制劑RMC-6236并非競爭關系，反而存在聯合用藥的潛力。其第二項針對胰腺癌的關鍵性試驗（Rasolute-309），就將評估RMC-9805聯合RMC-6236的治療效果。

從目前動態來看，對G12X突變亞型進行進一步細分，并聯合泛RAS抑制劑治療，已成為Revolution明確趨勢。

1月16日，Revolution在Clinicaltrials.gov網站上注冊了KRAS G12V抑制劑RMC-5127治療突變晚期實體瘤的一期臨床試驗。該試驗一方面將探索RMC-5127單藥的治療效果，另一方面也會考察其聯合泛RAS抑制劑或西妥昔單抗的治療方案。

顯而易見，G12X抑制劑與pan-（K）RAS抑制劑的定位問題，還有待繼續揭曉。

Revolution沒有給出的答案

（K）RAS領域的競爭，不僅涉及G12X亞型抑制劑與泛（K）RAS抑制劑的定位差異，還關乎技術路線的選擇。

不同藥物的作用機制截然不同，其臨床表現也注定會存在顯著分化。Revolution以“小步快跑”的節奏推進布局的同時，也為行業留下了三個值得深思的疑問。

第一，泛RAS是否為最優解？

RAS蛋白包含KRAS、HRAS、NRAS三個家族成員，當前泛RAS抑制劑主要分為兩類：一類是對三者無差別抑制（如RMC-6236），另一類則僅針對KRAS，不影響HRAS與NRAS。

但動物模型研究顯示，同時敲除KRAS、NRAS和HRAS會導致致命后果，這意味著泛RAS抑制劑想要在“有效抑制腫瘤”與“降低毒性”之間找到平衡劑量極具挑戰，潛在毒性風險不容忽視。從作用邏輯來看，殺傷腫瘤的核心需求是抑制異常激活的KRAS，而HRAS、NRAS的正常功能可能需要避免被干擾。

那么，僅針對KRAS的泛KRAS抑制劑，是否會比覆蓋全RAS家族的泛RAS抑制劑具備更優的安全性？

第二，僅抑制KRAS“激活態（ON）”是否足夠？

正常狀態下的KRAS如同一個可切換的“開關”：結合GTP時處于“激活態（ON）”，向細胞內傳遞生長分裂信號；信號完成后，KRAS將GTP水解為GDP，轉為“失活態（OFF）”。

目前，Revolution的在研分子主要聚焦于抑制KRAS的“激活態（ON）”。但業內存在一種觀點：若無法同時對兩種狀態的KRAS形成有效抑制，可能難以完全阻斷下游信號通路，進而容易引發耐藥性等問題，影響長期治療效果。

那么，僅抑制KRAS“激活態（ON）”是否足夠？

第三，技術路線選擇：小分子還是分子膠？

RMC-6236采用分子膠技術路線，其作用機制是誘導蛋白質之間發生特異性相互作用，這對化學結構設計與合成工藝提出了極高要求。因此，高昂的生產成本、藥物供應鏈的穩定性，成為制約這類分子商業化落地的關鍵瓶頸。

與之相比，小分子路線的優勢更為突出：合成工藝相對簡單，生產成本更低，具備更高的商業化可行性與可復制性。在商業化階段，更低的成本不僅能讓藥物定價更具市場競爭力，還能提升患者可及性；而穩定的生產工藝則能保障供應鏈連續性，為全球臨床應用與市場推廣奠定基礎。

當然，療效與安全性是所有藥物的核心前提，成本考量需建立在這一基礎之上。但在滿足臨床需求的前提下，小分子路線能否形成顯著的成本優勢與可及性優勢，仍是影響技術路線競爭格局的關鍵變量。

總的來說，雖然Revolution市值超千億，但藥企對于（K）RAS的探索仍然處于起步階段，大家仍需要足夠多的時間去沉淀，這一領域也仍然充滿變數。

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