Nat Biotechnol | 鐘超/黃鵬合作開發靶向病灶的“智能活膠水”：針對炎癥性腸病的活體治療新策略

在自然界中，海洋藤壺和沙堡蠕蟲能夠根據所處環境信息原位分泌黏附物質，并在復雜水環境中牢固定植。這種“可感知、可響應”的動態黏附，已成為合成生物學與材料科學交匯的重要靈感來源。回到臨床現實，炎癥性腸病（Inflammatory Bowel Disease,IBD）患者常伴隨腸黏膜反復損傷、慢性炎癥甚至出血。現有醫用粘合劑多為“靜態材料”，難以在濕潤、蠕動的腸道環境中穩定發揮作用，往往還需依賴影像學或侵入性操作來定位病灶。如何讓治療材料在體內實現“自動黏附病灶、自主發揮作用”，仍是該領域的核心挑戰。

2026年1月19日，由中國科學院深圳先進技術研究院定量合成生物學全國重點實驗室、合成生物學研究所鐘超研究員與深圳大學醫學部黃鵬教授領銜的研究團隊，在Nature Biotechnology發表了文章Engineered living glues secrete therapeutic proteins for treatment of inflammatory bowel disease，提出一種面向炎癥性腸病精準治療的智能活膠水（Therapeutic Living Glue, TL-glue）。該材料系統的核心突破在于，能夠自主感知腸道疾病相關信號，并在病灶部位原位形成同時具備黏附與治療功能的生物膠基質，實現“感知—定位—治療”一體化的精準干預。研究將血液信號感知、動態生物黏附以及治療因子的持續釋放整合于單一工程化活體材料體系中，不僅為炎癥性腸病的靶向干預提供了全新思路，也為構建更具臨床可達性與持久性的智能微生物治療系統奠定了基礎。

從領域認知到科學假設

醫用粘合劑在止血和組織修復領域已被廣泛應用，但在胃腸道這樣濕潤、蠕動頻繁且環境復雜的體系中，其黏附穩定性和定位準確性仍然面臨巨大挑戰。近年來，合成生物學與材料科學交叉催生了“工程活材料”（Engineered Living Materials, ELMs）這一新興方向，目標是賦予材料類似生物系統的環境感知與功能響應能力。研究團隊此前曾探索通過光或小分子誘導的方式調控工程微生物的黏附行為，但這類方法高度依賴外源刺激，難以適應體內病灶環境的動態變化（An et al., Matter, 2020）。基于這一局限，研究團隊將目光投向疾病本身所提供的天然信號——出血。對于炎癥性腸病而言，出血不僅是癥狀，更是病灶位置直接可靠的標志。由此，團隊提出關鍵科學假設：是否可以利用血液或血紅素作為觸發信號，構建一種在微量出血處自動啟動、原位形成黏附基質并同步釋放修復因子的“智能活膠水”系統？

智能活膠水如何實現“自主診療”

圍繞這一構想，研究團隊以人體腸道常駐微生物——大腸桿菌為“底盤”，構建了一套多功能、高度協同的智能活膠水系統。該系統由三個核心模塊組成，共同完成從識別到修復的閉環響應（圖1）：

圖1. 智能活膠水用于精準靶向與治療炎癥性腸病

1) 高靈敏血液感應模塊——疾病的“信號探測器”：研究團隊首先構建了一套可靈敏識別血液信號的基因感應電路。此前，麻省理工學院Timothy K. Lu教授團隊曾提出血紅素響應型生物傳感器，用于腸道出血監測（Mimee et al., Science, 2018），但該系統主要適用于信號檢測，其輸出能力不足以支持后續治療分子的高效合成。為解決這一問題，研究團隊引入三層轉錄放大器，并系統優化轉錄因子HrtR表達強度及血液響應啟動子HrtO的操縱子拷貝數，使基因線路在體外實現百倍級響應增強，并可在低至100 ppm血液條件下產生顯著輸出。在IBD出血模型中，該電路能夠快速被激活，而在無出血條件下保持沉默，顯示出良好的疾病依賴性。

2) 動態生物黏附模塊——仿生“生物膠水”：當工程菌檢測到血液信號后，即啟動黏附程序，分泌來源于海洋藤壺的水泥蛋白（如CP43K），這類蛋白可在水環境中自組裝形成穩定的黏附基質。相較細菌生物被膜體系（如 Curli 纖維），藤壺水泥蛋白具有更好的生物相容性，并顯示出一定的抗炎潛力。在體外豬腸組織黏附實驗及微流控“出血缺損”模擬系統中，活膠水能夠在血紅素泄漏處原位形成密封層，并顯著提升抗壓和防漏能力，驗證了其“按需粘合”的功能特性。

3) 同步修復治療模塊——智能的“修復工廠”：考慮到IBD的核心病理在于黏膜屏障受損，研究團隊在黏附基質基礎上進一步引入黏膜修復肽TFF3，構建治療型活膠水TL-glue。該系統在出血觸發下，不僅形成黏附保護層，還能同步釋放修復因子，實現定位與治療的協同。成像結果顯示，TL-glue在小鼠腸炎模型中具有更持久的在體信號，提示其在炎癥/出血環境中具備更強的黏膜停留能力和持續作用潛力。

工程活膠水TL-glue在急慢性結腸炎中的療效驗證

在葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導的急性結腸炎模型中，TL-glue在體重、疾病活動指數、結腸長度及組織損傷等指標上均表現出顯著改善。基于光聲/超聲成像的血紅蛋白檢測進一步表明，TL-glue組出血相關信號明顯降低。組織學與免疫分析顯示，其可促進隱窩結構和杯狀細胞恢復，提高Mucin-2、E-cadherin及ZO-1/Occludin等屏障標志物水平，同時降低促炎因子、提升抗炎因子，形成“止血—修復—抗炎”的功能閉環。

在更接近慢性免疫紊亂特征的IL-10?/?自發性結腸炎模型中，TL-glue同樣在多項疾病指標和組織學層面展現出穩定療效，進一步驗證了其對慢性病程的干預潛力。此外，研究還探索了口服遞送方案，通過腸溶包裹實現胃酸保護與腸道釋放。結果顯示，活膠水在炎癥腸道中被特異激活、在健康宿主中更快清除，體現出良好的安全性與轉化潛力。

總之，該研究提出并系統驗證了一種以出血信號為觸發的智能活體膠水平臺，使工程微生物能夠在病灶處自主定位、穩定停留并持續發揮治療作用。該體系在急性與慢性兩種IBD模型中均展現出一致療效，并通過在體成像、功能評估和機制分析等多層證據支撐其科學合理性。在轉化層面，研究團隊進一步評估了免疫相容性并引入多重生物安全策略，同時展示了口服遞送的可行性，為未來臨床應用奠定了基礎。

該研究在同行評審中獲得積極評價，德國INM–萊布尼茨新材料研究所Wilfried Weber教授評價道：“這項研究從基因電路設計到最終組織學評估進行了全面而系統的驗證，有望成為自調控工程活體治療材料的典型范例，并為該領域后續發展建立標準”。此外，研究團隊也受邀以Research Briefings在同期發表評述文章“A therapeutic glue that autonomously targets gut bleeding in inflammatory bowel disease”，分享了該研究背后的科學思路、關鍵突破及其在工程活體材料領域的潛在影響。

本研究由中國科學院深圳先進技術研究院定量合成生物學全國重點實驗室、合成生物學研究所鐘超研究員、安柏霖副研究員與深圳大學醫學部黃鵬教授共同擔任通訊作者，鐘超課題組原科研助理葛昌浩與深圳大學江珊珊博士為共同第一作者。研究過程中，中國科學院深圳先進技術研究院定量合成生物學全國重點實驗室、合成生物學研究所施小山研究員、黃術強研究員，上海科技大學劉一凡教授，深圳大學林靜教授，以及上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院劉琰教授等給予了重要支持與專業指導。

https://www.nature.com/articles/s41587-025-02970-9

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