諾獎(jiǎng)得主，最新Science，中國青年學(xué)者擔(dān)任一作！

一種真正通用的關(guān)環(huán)反應(yīng)

長(zhǎng)期以來，如何高效、模塊化地構(gòu)建半飽和環(huán)系，一直是有機(jī)合成化學(xué)中的核心難題之一。這類分子同時(shí)兼具 sp2 與 sp3 碳骨架，在藥物化學(xué)與農(nóng)用化學(xué)中尤為重要：芳環(huán)提供相互作用位點(diǎn)，而飽和結(jié)構(gòu)則有助于提升構(gòu)象受限性和成藥性。然而，現(xiàn)有合成策略往往依賴底物特異性的去芳構(gòu)化、Minisci 型自由基環(huán)化或冗長(zhǎng)的 de novo 合成路線，不僅底物范圍受限，而且難以實(shí)現(xiàn)真正的模塊化構(gòu)建。尤其是對(duì)普通苯環(huán)、2/4-位雜芳環(huán)及五元雜環(huán)而言，自由基“關(guān)環(huán)”始終存在顯著的電子門檻。

今日，諾獎(jiǎng)得主，普林斯頓大學(xué)David W. C. MacMillan教授課題組提出了一種真正底物無關(guān)（substrate-agnostic）的 couple-close 合成新范式：通過鈷催化的脫氫自由基環(huán)化，成功打破芳環(huán)電子效應(yīng)的限制，實(shí)現(xiàn)對(duì)半飽和芳香環(huán)系的快速、普適構(gòu)建，為這一長(zhǎng)期受限的化學(xué)空間打開了通用入口。該工作在此前 couple-close 理念的基礎(chǔ)上，引入一種機(jī)制全新的“關(guān)環(huán)”步驟。研究者首先通過多種成熟偶聯(lián)反應(yīng)，將雙官能化鏈段安裝到芳環(huán)上；隨后在光氧化還原與鈷催化協(xié)同作用下，由脫氧生成的烷基自由基直接加成至未活化芳環(huán)，并通過鈷介導(dǎo)的同步氫原子轉(zhuǎn)移與放氫過程完成高效關(guān)環(huán)。該過程不依賴芳環(huán)電子性質(zhì)，成功覆蓋苯環(huán)、2/4-位含氮芳環(huán)以及五元雜環(huán)等傳統(tǒng) Minisci 方法難以適用的底物類型，展示了前所未有的普適性。相關(guān)成果以“Couple-close: Unified approach to semisaturated cyclic scaffolds”為題發(fā)表在《Science》上，中國學(xué)者Jiaxin Xie為第一作者。

文章首先系統(tǒng)回顧了 couple-close 策略的發(fā)展脈絡(luò)。最初版本中，“couple”步驟可高效引入鏈段，但“close”步驟嚴(yán)重依賴 Minisci 型自由基對(duì)電子缺陷芳環(huán)的選擇性進(jìn)攻，導(dǎo)致超過 90% 的商業(yè)芳基溴化物無法適用（圖1a,b）。研究者敏銳地指出，問題的根源在于傳統(tǒng)自由基環(huán)化依賴氧化-去質(zhì)子化的分步過程，芳香性破壞后易發(fā)生逆反應(yīng)，且強(qiáng)烈受芳環(huán)電子結(jié)構(gòu)影響。為此，作者提出將“關(guān)環(huán)”與芳構(gòu)化驅(qū)動(dòng)力本身直接耦合，通過鈷催化脫氫自由基環(huán)化，在形成 C–C 鍵的同時(shí)同步移除氫原子，從而在熱力學(xué)上強(qiáng)制反應(yīng)向關(guān)環(huán)方向推進(jìn)（圖1c–e）。這一思路，使 couple-close 首次具備了真正意義上的“底物無關(guān)性”。

圖1：couple-close 策略的設(shè)計(jì)理念與傳統(tǒng)方法的適用性瓶頸

在機(jī)理層面，作者通過光譜與對(duì)照實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)闡明了反應(yīng)路徑。首先，醇底物在 NHC 介導(dǎo)下被活化，在光催化劑激發(fā)后發(fā)生 β-裂解生成一級(jí)烷基自由基；該自由基可可逆地加成至芳環(huán)，形成前芳香性自由基中間體（圖2a）。關(guān)鍵步驟在于：鈷(II) 催化劑對(duì)該中間體進(jìn)行選擇性氫原子轉(zhuǎn)移（HAT），直接生成環(huán)化產(chǎn)物，同時(shí)形成 Co–H 物種；后者進(jìn)一步通過質(zhì)子化釋放氫氣，實(shí)現(xiàn)完整的脫氫循環(huán)（圖2b）。光核磁（photo-NMR）實(shí)驗(yàn)清晰捕捉到氫氣生成信號(hào)，直接證明了該脫氫過程的發(fā)生（圖2c）。對(duì)比實(shí)驗(yàn)顯示，在缺乏鈷催化劑時(shí)，環(huán)化效率驟降，自由基更傾向于發(fā)生非選擇性副反應(yīng)，凸顯了鈷在“鎖定”關(guān)環(huán)路徑中的決定性作用。

圖2：鈷催化脫氫自由基關(guān)環(huán)的反應(yīng)機(jī)理與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證

在底物拓展部分，研究者首先考察了芳環(huán)范圍。無論是富電子、貧電子還是空間位阻顯著的苯環(huán)衍生物，均可順利完成 couple-close 轉(zhuǎn)化（圖3 上）。尤為引人注目的是，該方法首次在同一平臺(tái)下統(tǒng)一適用于吡啶、嘧啶、喹啉、異喹啉等含氮芳環(huán)，并能在傳統(tǒng) Minisci 難以實(shí)現(xiàn)的位點(diǎn)發(fā)生關(guān)環(huán)（圖3 中）。更進(jìn)一步，該策略還成功拓展至五元雜環(huán)體系，包括吲哚、噻吩、噻唑、惡唑等，充分體現(xiàn)了“底物無關(guān)”這一核心優(yōu)勢(shì)。

圖3：多種芳環(huán)與雜芳環(huán)底物的普適適用性

除經(jīng)典的脫氧芳基化外，作者還展示了多種不同“couple”策略與鈷催化關(guān)環(huán)的高度兼容性。無論是 SNAr、Ullmann-Goldberg 偶聯(lián)、還原胺化、脫羧芳基化還是 Mitsunobu 反應(yīng)，最終均可通過同一套“close”步驟，匯聚生成結(jié)構(gòu)多樣的半飽和雙環(huán)與橋環(huán)骨架（圖4）。這一點(diǎn)尤為重要：它意味著研究者可以在前端自由選擇最優(yōu)偶聯(lián)策略，而無需為不同底物重新設(shè)計(jì)關(guān)環(huán)條件，大幅提升了方法的合成實(shí)用性。

圖4：不同“couple”路徑在同一關(guān)環(huán)步驟下的統(tǒng)一收斂

在應(yīng)用層面，couple-close 策略被成功用于非天然氨基酸、肽段以及藥物分子的后期修飾。無論是單個(gè)芳香氨基酸，還是含多個(gè)官能團(tuán)的復(fù)雜分子體系，該方法均能在保持官能團(tuán)耐受性的同時(shí)，引入半飽和環(huán)系結(jié)構(gòu)（圖5）。這為快速構(gòu)建高 sp3 含量的先導(dǎo)化合物庫提供了強(qiáng)有力的工具。

圖5：復(fù)雜分子、肽段與藥物分子的后期修飾示例

小結(jié)

總體而言，該工作通過引入鈷催化脫氫自由基環(huán)化，徹底突破了傳統(tǒng)芳環(huán)自由基關(guān)環(huán)對(duì)電子結(jié)構(gòu)的依賴，首次實(shí)現(xiàn)了真正通用的 couple-close 合成平臺(tái)。這一策略條件溫和、底物適用性極廣，并可與多種成熟偶聯(lián)反應(yīng)無縫銜接，有望顯著加速半飽和環(huán)系在藥物發(fā)現(xiàn)、精細(xì)化學(xué)品與材料科學(xué)中的應(yīng)用探索。