針對隱藏在大腦中的 “定時炸彈”，創新蛋白降解分子有望填補致命腫瘤的治療空白！

編者按：膠質母細胞瘤（GBM）是成人中樞神經系統中最具侵襲性的惡性腫瘤之一。在接受了手術、放療和化療等標準治療之后，患者的整體生存狀況仍不甚理想，這一現狀凸顯了該領域迫切的未竟臨床需求。

近期，

Journal of Medicinal Chemistry

隱藏在大腦中的“定時炸彈”

GBM作為中樞神經系統最具侵襲性的惡性腫瘤類型之一，其臨床治療面臨嚴峻挑戰：患者確診后的中位總生存期（mOS）僅12～15個月，五年生存率不足5%，這一生存數據在過去數十年間幾乎未見顯著改善。盡管近年來癌癥研究領域的技術革新為GBM的分子機制解析帶來了突破性進展，但如何將這些基礎研究成果轉化為切實的臨床獲益，仍是神經腫瘤學領域亟待解決的關鍵問題。

在GBM的免疫逃逸機制中，吲哚胺2,3-雙加氧酶1（IDO1）發揮著雙重調控作用：

一方面，作為色氨酸代謝過程中的關鍵酶，IDO1可將色氨酸代謝為下游的犬尿氨酸。體外研究結果表明，低水平的色氨酸或高水平的犬尿氨酸會抑制T細胞的功能，甚至誘導T細胞死亡。

但另一方面，越來越多的證據表明，IDO1還可能通過非酶效應介導免疫抑制。值得注意的是，IDO1在在多種惡性腫瘤（包括GBM）中普遍過表達，且與患者的不良預后顯著相關。

然而，過去十余年間以IDO1為靶點的小分子抑制劑臨床試驗未能給患者帶來顯著的生存獲益。研究人員推測：傳統酶活性抑制策略可能僅能部分阻斷IDO1的免疫抑制功能，但它的非酶依賴機制仍可持續發揮作用。因此，若要徹底解除IDO1介導的免疫抑制，必須同步靶向其酶活性和非酶功能。

在此背景下，靶向蛋白降解（TPD）技術展現出獨特優勢：通過直接清除IDO1蛋白，可同時阻斷其雙重作用機制，從而為GBM的治療提供全新解決方案。

PTOTAC讓“老”靶點煥發新生

PROTAC是一種創新的小分子藥物形式，能夠通過特殊的機制來選擇性地降解致病蛋白質。這種機制涉及將目標蛋白質招募到E3泛素連接酶上進行泛素化修飾，進而使其通過細胞的蛋白酶體途徑被降解。PROTAC由兩個配體組成，它們通過一個連接子相連：一個配體專門與目標蛋白結合，而另一個配體則負責與E3連接酶結合。當目標蛋白和E3連接酶被招募到足夠近的距離時，后者將催化目標蛋白的泛素化過程，進而導致其被蛋白酶體降解。

相較于傳統的小分子藥物，PROTAC藥物發現策略具有幾項顯著優勢，包括更高的選擇性和對先前被認為“不可成藥”的蛋白質靶點的攻擊能力。經過數十年的技術演進，PROTAC已從實驗室概念發展為具有明確臨床價值的治療策略，目前多個進入臨床研究的PROTAC分子充分驗證了這一技術的轉化潛力。此外，PROTAC還可以作為一種有效的研究手段，通過精確清除特定蛋白，深入解析目標蛋白的生物學功能及其非經典作用機制。

這種雙重價值在IDO1靶向治療中表現得尤為突出：設計靶向IDO1的PROTAC既能全面阻斷其酶催化活性和非酶依賴性免疫抑制功能，又可為闡明IDO1在腫瘤微環境中的復雜調控網絡提供有力工具。

新型IDO1靶向PROTAC的誕生

2022年，該研究團隊成功開發了一款靶向IDO1的PROTAC分子NU223612，該分子創新性地將高選擇性IDO1抑制劑BMS-986205作為IDO1靶向配體，與E3泛素連接酶中的底物受體蛋白cereblon（CRBN）通過連接子共價結合。

體外實驗證實，NU223612通過腹腔給藥后能在腦組織中達到2 μM的有效濃度，并在顱內膠質母細胞瘤小鼠模型中成功降解IDO1蛋白，顯著延長了模型動物的生存期。基于這些積極結果，研究團隊著手對該先導化合物進行優化，重點提升其對IDO1的降解效率，同時改善其血腦屏障穿透能力和整體藥代動力學特征。

這項研究采用系統化的模塊優化策略，針對先導化合物NU223612的三個核心結構單元——CRBN配體、連接子和IDO1靶向配體分別進行結構修飾。通過這種設計策略，研究人員得以全面評估各結構單元對藥物分子效力、效能及生物利用度的具體影響，為開發具有理想藥效和藥代特性的腦靶向IDO1降解劑奠定基礎。

基于分子建模分析，研究團隊首先系統考察了連接子取代位置對降解活性的影響，發現CRBN和IDO1配體連接方式的微小改變即可顯著影響降解效力。這一發現促使研究人員將優化重點轉向連接子剛性改造，先后設計合成了PROTAC 10-13及進一步優化的18、19系列分子。

通過體外降解實驗分析，研究人員發現連接子組成及其與E3連接酶/IDO1配體的結合模式共同決定了PROTAC的降解效率。在保持剛性骨架的基礎上，團隊對連接子結合到IDO1配體/CRBN配體的取代基進行精細優化，成功獲得兩個具有顯著降解性能提升的先導化合物：PROTAC 20和PROTAC 21。這兩個分子在多種人源腫瘤模型中展現出廣譜降解活性，包括七種不同來源的惡性腫瘤細胞，且其作用機制嚴格依賴CRBN介導的泛素-蛋白酶體系統。

▲先導化合物分子結構及IDO1降解特征（圖片來源：參考資料[1]）

藥代動力學分析表明，先導化合物PROTAC 21（代號：NU227326）表現出更優的血漿半衰期（5.7小時）和腦組織滯留性，而PROTAC 20（代號：NU227327）具有更強的血腦屏障穿透能力（腦/血漿暴露比達10%）。蛋白質組學分析進一步證實，這兩個先導化合物分子均保持高度選擇性，僅誘導不超過5種非靶蛋白的降解。這些發現為后續開發兼具高效降解活性和良好腦部暴露特性的IDO1 PROTAC分子提供了重要結構參考。

基于當前研究成果，研究團隊下一步將重點評估NU227326在免疫活性GBM動物模型中的治療潛力，系統考察該化合物在整個疾病進展過程中對腫瘤微環境及免疫調控網絡的動態影響，這些工作將為我們深入理解IDO1 PROTAC在GBM治療中的作用機制指明新的方向。

參考資料：

[1] Monsen, Paige J et al. “Rational Design and Optimization of a Potent IDO1 Proteolysis Targeting Chimera (PROTAC).” Journal of medicinal chemistry vol. 68,4 (2025): 4961-4987. doi:10.1021/acs.jmedchem.5c00026

[2] Dewdney, B., Jenkins, M.R., Best, S.A. et al. From signalling pathways to targeted therapies: unravelling glioblastoma’s secrets and harnessing two decades of progress. Sig Transduct Target Ther 8, 400 (2023). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01637-8

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