破解“無(wú)藥可醫(yī)”！10項(xiàng)研究解讀，這類(lèi)熱門(mén)療法如何改寫(xiě)疾病結(jié)局

▎藥明康德

編者按：寡核苷酸療法是一類(lèi)近年來(lái)發(fā)展迅速的治療模式。這類(lèi)基于短核苷酸序列的新興療法能在RNA水平上調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄與翻譯，針對(duì)特定的致病突變實(shí)現(xiàn)靶向治療。如今，已有超過(guò)20款寡核苷酸藥物獲得FDA批準(zhǔn)，其中10款療法在近5年獲批，為多種罕見(jiàn)遺傳病與常見(jiàn)疾病帶來(lái)新的治療選擇。為滿(mǎn)足行業(yè)持續(xù)增長(zhǎng)的研發(fā)需求，藥明康德旗下WuXi TIDES寡核苷酸平臺(tái)為寡核苷酸原料藥和制劑提供從藥物發(fā)現(xiàn)到商業(yè)化生產(chǎn)的一體化CRDMO服務(wù)，更好地賦能全球合作伙伴，加速創(chuàng)新轉(zhuǎn)化，造福全球病患。如今，科學(xué)界正在持續(xù)挖掘寡核苷酸療法靶向“不可成藥”的治療潛力，拓展應(yīng)用范圍、提升遞送效率。本文將分享2025年上半年，寡核苷酸療法的多項(xiàng)代表性前沿進(jìn)展。

ASO前沿：從罕見(jiàn)病到腫瘤免疫

已獲批的寡核苷酸療法主要包括反義寡核苷酸（ASO）與小干擾RNA（siRNA）療法，它們通過(guò)不同機(jī)制實(shí)現(xiàn)目標(biāo)mRNA的降解。其中，ASO藥物通過(guò)核苷酸的設(shè)計(jì)與目標(biāo)RNA結(jié)合，抑制基因表達(dá)，從而達(dá)到治療目標(biāo)。

ASO療法廣泛進(jìn)入公眾視線是在2018年，當(dāng)年公布的“醫(yī)藥界諾貝爾獎(jiǎng)”蓋倫獎(jiǎng)以及生命科學(xué)突破獎(jiǎng)，均授予了首款治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的ASO療法研發(fā)者。SMA是一類(lèi)罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化，患者往往在兒童時(shí)期就喪失行走與獨(dú)自坐立的能力，部分患兒兩歲之前就會(huì)去世。作為首款治療SMA的ASO療法，諾西那生鈉（nusinersen）有效恢復(fù)了SMN2蛋白的正常剪接程序，改善患兒的運(yùn)動(dòng)功能并提高了生存率。

在出生后接受nusinersen治療能夠改善SMA癥狀，但一部分患兒仍可能面臨嚴(yán)重的缺陷。如何在產(chǎn)前干預(yù)、修復(fù)神經(jīng)元缺陷，成為研究者的下一個(gè)目標(biāo)。最近，一項(xiàng)發(fā)表于

Science Translational Medicine

的研究就提出了通過(guò)羊膜腔內(nèi)注射遞送ASO療法的新策略。研究團(tuán)隊(duì)向SMA小鼠模型的羊膜腔內(nèi)注射ASO，可以使ASO安全地分布至胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，增加SMN蛋白的表達(dá)。相比于出生后的ASO治療，產(chǎn)前治療進(jìn)一步提升了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元數(shù)量、改善了運(yùn)動(dòng)軸突發(fā)育，提高了小鼠存活率。此外研究還證實(shí)了，羊膜腔內(nèi)注射或顱內(nèi)注射可以將ASO安全遞送至羊胎，驗(yàn)證了在大型動(dòng)物模型中的產(chǎn)前治療潛力。

除了SMA，針對(duì)另一類(lèi)罕見(jiàn)病——杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）的ASO療法設(shè)計(jì)同樣迎來(lái)了新的進(jìn)展。DMD是一種致命的罕見(jiàn)肌肉萎縮疾病，編碼抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的基因變異導(dǎo)致肌肉逐漸萎縮，患者的預(yù)期壽命很少超過(guò)40歲。自2016年以來(lái)，已經(jīng)有8款DMD療法獲得FDA批準(zhǔn)，其中4種屬于寡核苷酸療法。

近期，一項(xiàng)發(fā)表于

Nature

的研究則是針對(duì)另一種蛋白u(yù)trophin（UTRN）設(shè)計(jì)了DMD新療法。DMD基因突變產(chǎn)生提前終止密碼子（PTC）時(shí)，會(huì)觸發(fā)部分DMD患者體內(nèi)的UTRN蛋白表達(dá)上調(diào)，而這個(gè)變化可能緩解疾病癥狀。基于這一機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)使用剪接轉(zhuǎn)換ASO藥物人為引入PTC，實(shí)現(xiàn)UTRN的上調(diào)，展示了通過(guò)ASO藥物誘導(dǎo)遺傳補(bǔ)償在DMD治療中的應(yīng)用潛力。此外，另一篇

Nature

論文建立了用于ASO臨床前評(píng)估的全新類(lèi)器官模型，并利用該模型為數(shù)名DMD患者設(shè)計(jì)了特異性ASO療法，為個(gè)體化ASO療法的快速設(shè)計(jì)開(kāi)創(chuàng)了新的路徑。

由亨廷頓蛋白（HTT）基因中CAG等位基因擴(kuò)增引起的亨廷頓病，是另一類(lèi)有望借助ASO療法得到治療的罕見(jiàn)遺傳病。目前，亨廷頓病尚無(wú)可改變病情的療法獲批。而一款旨在降低突變HTT表達(dá)的等位基因選擇性ASO療法正處于臨床試驗(yàn)階段，并在去年報(bào)告了積極的早期臨床結(jié)果。近期，Science Translational Medicine發(fā)表了一項(xiàng)靶向MSH3蛋白的研究，揭示了一種治療亨廷頓病的潛在ASO療法。

MSH3作為一種DNA錯(cuò)配修復(fù)蛋白，通過(guò)驅(qū)動(dòng)CAG的重復(fù)擴(kuò)增促進(jìn)亨廷頓病發(fā)展。這項(xiàng)研究開(kāi)發(fā)的ASO療法靶向MSH3蛋白，在包含亨廷頓病CAG重復(fù)擴(kuò)增的神經(jīng)元中，有效降低了MSH3水平、減緩了CAG重復(fù)擴(kuò)增，并且安全性良好。該研究的小鼠實(shí)驗(yàn)同樣驗(yàn)證了這款療法治療亨廷頓病的潛力。

另一項(xiàng)值得關(guān)注的ASO前沿進(jìn)展來(lái)自腫瘤免疫領(lǐng)域。人類(lèi)黏膜相關(guān)淋巴組織蛋白1（MALT1）是一種活性蛋白酶。由于在癌細(xì)胞增殖中起到關(guān)鍵作用，MALT1已經(jīng)成為癌癥治療的潛力靶點(diǎn)，但它在免疫逃逸中的作用尚不清楚。近期，一篇

Nature Cancer

論文揭示了MALT1促進(jìn)免疫逃逸的雙重機(jī)制——一方面利用其副半胱天冬酶結(jié)構(gòu)域上調(diào)PD-L1表達(dá)水平；另一方面通過(guò)死亡結(jié)構(gòu)域，促進(jìn)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的形成。基于這樣的機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出一款“一箭雙雕”的ASO療法，得以同時(shí)靶向這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域、克服腫瘤對(duì)免疫療法的耐藥性。這項(xiàng)靶向MALT1的ASO療法也為提升腫瘤免疫療效提供了潛在策略。

RNAi新進(jìn)展突破靶向障礙

RNA干擾（RNAi）技術(shù)是寡核苷酸療法的另一個(gè)重要方向。RNAi的基本原理是通過(guò)靶向性導(dǎo)入雙鏈RNA，使得特定的致病基因沉默，從而靶向治療疾病。在概念誕生之后，經(jīng)過(guò)20年的漫長(zhǎng)探索，一度陷入沉寂的RNAi技術(shù)終于在2018年迎來(lái)了首款獲批療法。其中，作為RNAi療法的主流，小干擾RNA（siRNA）通常是由20多個(gè)核苷酸組成的雙鏈RNA，通過(guò)序列互補(bǔ)精準(zhǔn)靶向、降解目標(biāo)mRNA。目前已有7款siRNA療法獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療多種罕見(jiàn)遺傳病、代謝性疾病、心血管疾病與血液疾病。近期，多項(xiàng)前沿研究進(jìn)一步拓展了siRNA等RNAi療法治療更多疾病的可能性。

在癌癥治療領(lǐng)域，RNAi療法蘊(yùn)育著治療潛力，但也面臨著缺乏癌癥特異性組織靶向性、寡核苷酸核酸酶快速降解以及循環(huán)清除等挑戰(zhàn)。因此，RNAi在癌癥臨床治療中的前景，很大程度上取決于能否充分遞送至腫瘤并靶向結(jié)合。

KRAS突變?cè)诮?5%的人類(lèi)癌癥中存在，是一類(lèi)重要的致癌突變。其中，KRASG12V是癌癥中第二常見(jiàn)的KRAS突變。一項(xiàng)不久前發(fā)表于

Cancer Cell

的研究介紹了一種靶向EGFR的高特異性RNAi分子：EFTX-G12V。這款“first-in-class”分子能夠特異性沉默KRAS G12V ，在臨床前試驗(yàn)中展現(xiàn)出高度治療活性，有望為KRAS靶向治療帶來(lái)安全、高效的新療法。

對(duì)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，RNAi療法的臨床轉(zhuǎn)化同樣面臨著腫瘤靶向性不足，以及如何從溶酶體中逃逸以避免降解的挑戰(zhàn)。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療需要穿越血腦屏障，為此一項(xiàng)

Science Advances

研究利用鐵蛋白的腫瘤靶向性和穿越血腦屏障的能力，設(shè)計(jì)了一種siRNA的納米載體。這種載體可以促進(jìn)裝載的siRNA從溶酶體逃逸，抑制了與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)展相關(guān)的基因表達(dá)，能夠穿越血腦屏障、靶向腦腫瘤，有望為多種腫瘤帶來(lái)有效的RNAi療法。

而在罕見(jiàn)遺傳病領(lǐng)域，一項(xiàng)近期研究為法布里病患者帶來(lái)了治愈曙光。法布里病是一種罕見(jiàn)的X連鎖遺傳性疾病，由于特定酶的缺乏導(dǎo)致Gb3等鞘糖脂在患者組織中異常積累，進(jìn)而損傷器官系統(tǒng)。采用CRISPR/Cas9抑制Gb3合成酶基因的策略，在安全性以及設(shè)計(jì)復(fù)雜性方面仍有局限性。近期，一項(xiàng)發(fā)表于

Molecular Therapy Nucleic Acids

的研究帶來(lái)了一項(xiàng)靶向Gb3合成酶來(lái)治療法布里病的潛在方案。研究者設(shè)計(jì)了一款多組氨酸（pHis）脂質(zhì)納米顆粒（HLNP），遞送靶向Gb3合成酶的siRNA。在人類(lèi)患者來(lái)源的細(xì)胞模型中，siRNA/HLNP療法成功遞送了治療性siRNA、減弱了法布里病的表型，為這類(lèi)遺傳疾病的治療帶來(lái)新的潛在選擇。

寡核苷酸偶聯(lián)：精準(zhǔn)遞送策略

正如上述多個(gè)案例所展示的那樣，對(duì)于寡核苷酸療法，遞送技術(shù)是藥物發(fā)揮療效的重要一環(huán)。寡核苷酸分子本身無(wú)法靶向目標(biāo)組織，并且細(xì)胞穿透性有限，對(duì)此一個(gè)策略是通過(guò)與遞送系統(tǒng)的偶聯(lián)提高在目標(biāo)組織中的濃度與療效。

其中，具有肝臟靶向性的GalNAc偶聯(lián)技術(shù)，成為肝臟靶向寡核苷酸藥物的主流遞送策略。目前FDA批準(zhǔn)的7款siRNA療法中，有6款應(yīng)用了GalNAc偶聯(lián)技術(shù)；此外，GalNAc同樣適用于ASO藥物的遞送。

近期的一項(xiàng)

Molecular Therapy Nucleic Acids

研究，揭示了GalNAc偶聯(lián)在代謝障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）中的治療前景。CIDEB是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的重要“護(hù)肝”靶點(diǎn)，它的罕見(jiàn)功能缺失突變可能降低MASH等肝臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)。這項(xiàng)研究開(kāi)發(fā)了一種新型GalNAc偶聯(lián)CIDEB siRNA（GalNAc-siCIDEB），用于肝臟遞送并沉默肝臟中的CIDEB，從而模擬CIDEB突變的保護(hù)性作用。在小鼠模型中，GalNAc-siCIDEB安全性良好，展現(xiàn)出強(qiáng)效、持續(xù)的CIDEB沉默效果，有效減少了MASH小鼠的肝臟脂肪變性，有望成為治療MASH的潛在候選藥物。

要將寡核苷酸藥物精準(zhǔn)遞送至肝臟之外的其他組織，則需要脂質(zhì)納米顆粒（LNP）、外泌體等更多遞送平臺(tái)。嗎啉代反義寡核苷酸（PMO）與細(xì)胞穿透肽的偶聯(lián)，就是一類(lèi)前景誘人，但工藝復(fù)雜、生產(chǎn)難度高的新興遞送策略。

PMO是一類(lèi)基于RNA天然框架設(shè)計(jì)的合成分子，其特殊結(jié)構(gòu)能夠與特定的mRNA前體序列結(jié)合，在生物體內(nèi)不易被降解。不過(guò)，PMO療法也存在組織滲透能力不強(qiáng)、被細(xì)胞攝取后容易在溶酶體中降解的局限性。而將寡核苷酸與細(xì)胞穿透肽偶聯(lián)形成的多肽-PMO偶聯(lián)物（PPMO），在提高組織特異性遞送的同時(shí)降低使用劑量、擴(kuò)展了應(yīng)用范圍，成為新一代PMO療法。

今年，另一項(xiàng)

Molecular Therapy Nucleic Acids

研究就揭示了PPMO在罕見(jiàn)病龐貝病中的治療潛力。晚發(fā)型龐貝病通常由單一突變引起的，該突變會(huì)破壞酸性α-葡萄糖苷酶 (GAA) 的剪接，導(dǎo)致溶酶體糖原在肌肉細(xì)胞中積聚，最終患者出現(xiàn)進(jìn)行性肌無(wú)力。這項(xiàng)研究設(shè)計(jì)了一款新型PPMO，用于靶向GAA中的致病突變，并糾正肌肉組織中的致病剪接。在晚發(fā)型龐貝病小鼠模型中，這款PPMO療法成功靶向并糾正了骨骼肌中的致病剪接，展現(xiàn)出治療前景。

一體化CRDMO加速寡核苷酸療法研發(fā)

如今，各類(lèi)寡核苷酸療法百花齊放，在多種罕見(jiàn)病、癌癥與代謝性疾病等領(lǐng)域呈現(xiàn)出愈加廣闊的應(yīng)用前景。由于復(fù)雜性遠(yuǎn)超傳統(tǒng)小分子，這些快速涌現(xiàn)的新興療法也對(duì)賦能平臺(tái)的能力提出了更高的要求。

藥明康德在化學(xué)業(yè)務(wù)上的豐富經(jīng)驗(yàn)為開(kāi)發(fā)這類(lèi)新一代療法打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。WuXi TIDES全面的平臺(tái)能力可支持寡核苷酸與多肽、脂質(zhì)、小分子、毒素/藥物等組件的偶聯(lián)，為復(fù)雜的寡核苷酸偶聯(lián)藥物提供一體化解決方案。以2024年藥明康德投資者開(kāi)放日上展示的賦能案例為例：針對(duì)將多肽與PMO偶聯(lián)，生產(chǎn)技術(shù)極為復(fù)雜的PPMO療法，WuXi TIDES團(tuán)隊(duì)寡核苷酸、多肽、制劑、分析等6個(gè)團(tuán)隊(duì)平行推進(jìn)、無(wú)縫銜接，僅用11個(gè)月將其推進(jìn)至IND申報(bào)階段。

此外，在GalNAc偶聯(lián)技術(shù)中，WuXi TIDES團(tuán)隊(duì)已經(jīng)生產(chǎn)過(guò)涵蓋不同類(lèi)型、總數(shù)超過(guò)100款的GalNAc化合物。而對(duì)于探索肝外遞送的重要手段LNP，WuXi TIDES的一體化LNP平臺(tái)提供涵蓋脂質(zhì)發(fā)現(xiàn)、制劑和工藝開(kāi)發(fā)、分析開(kāi)發(fā)以及不同規(guī)模的生產(chǎn)，可提供具有特定功能脂質(zhì)（如可電離脂質(zhì)和聚乙二醇化脂質(zhì)）以及新型脂質(zhì)的設(shè)計(jì)、合成和生產(chǎn)服務(wù)。目前，WuXi TIDES已幫助合作伙伴推進(jìn)數(shù)十項(xiàng)使用LNP作為遞送手段的研發(fā)項(xiàng)目。

今天，隨著寡核苷酸療法的加速問(wèn)世，以及更多潛在藥物設(shè)計(jì)和遞送系統(tǒng)通過(guò)學(xué)術(shù)期刊與我們見(jiàn)面，這類(lèi)療法正為多種疾病的患者開(kāi)啟變革性的治療道路。藥明康德也將繼續(xù)攜手全球合作伙伴，助力寡核苷酸等新分子療法的研發(fā)，期待這些創(chuàng)新療法的轉(zhuǎn)化將造福全球更廣泛的患者。

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