《自然》雙重磅，有效阻止腫瘤進(jìn)展！癌細(xì)胞擴(kuò)張的新“弱點(diǎn)”找到了

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma, GBM）是最常見(jiàn)且極具侵襲性的原發(fā)性腦腫瘤，患者中位生存期僅為12至18個(gè)月。目前，科學(xué)家對(duì)該腫瘤的早期發(fā)展機(jī)制仍然不夠清楚，這也讓該腫瘤的治療面臨巨大挑戰(zhàn)。就在今日，倫敦大學(xué)學(xué)院的研究人員在《自然》發(fā)表全新論文，他們發(fā)現(xiàn)阻止膠質(zhì)瘤引發(fā)的腦部損傷，可以有效幫助延緩腫瘤生長(zhǎng)速度。其中，減輕軸突損傷有望成為有效阻止GBM朝晚期進(jìn)展的有效策略，這也為治療GBM帶來(lái)了全新希望。

大腦組織的白質(zhì)主要由被髓鞘包裹的軸突組成，負(fù)責(zé)信息傳遞過(guò)程。研究人員通過(guò)小鼠模型和人類腫瘤異種移植（PDX）模型發(fā)現(xiàn)，早期的GBM細(xì)胞更傾向于在白質(zhì)中聚集和擴(kuò)展。

通過(guò)熒光標(biāo)記和顯微成像技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞數(shù)量很少的早期階段，白質(zhì)中的軸突已經(jīng)開(kāi)始出現(xiàn)損傷跡象。這種損傷并非偶然，而是由腫瘤細(xì)胞直接壓迫和機(jī)械性損傷所致。當(dāng)軸突壓力不斷增加，損傷也會(huì)逐漸嚴(yán)重。這會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致軸突細(xì)胞觸發(fā)主動(dòng)程序性死亡過(guò)程，遠(yuǎn)端軸突會(huì)發(fā)生分解，導(dǎo)致神經(jīng)元功能喪失。

圖片來(lái)源：123RF

研究者發(fā)現(xiàn)，軸突功能退化時(shí)會(huì)引發(fā)強(qiáng)烈的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，包括星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，進(jìn)而形成一種促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境。早期GBM中，主要由這兩類免疫細(xì)胞響應(yīng)軸突損傷，并釋放炎癥因子。隨著腫瘤進(jìn)展，更多的髓系細(xì)胞和淋巴細(xì)胞會(huì)浸潤(rùn)到腫瘤內(nèi)部，形成免疫抑制性的微環(huán)境，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

研究者通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，在軸突損傷后被激活，一種名為SARM1的蛋白負(fù)責(zé)介導(dǎo)了軸突的死亡程序。隨后，他們?cè)谀[瘤小鼠模型中嘗試敲除了

SARM1

當(dāng)下，已經(jīng)有一些研究正在探索SARM1抑制劑在神經(jīng)退行性疾病的作用。而新研究也首次暗示這類抑制劑可能還可以幫助治療GBM：通過(guò)抑制SARM1阻斷軸突損傷，延緩GBM的進(jìn)展。

同期《自然》雜志還介紹了另一項(xiàng)來(lái)自安德森癌癥中心的研究。該研究團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)關(guān)注了癌癥與神經(jīng)的相互作用，他們發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞可通過(guò)損傷周圍神經(jīng)，引發(fā)慢性炎癥，這種影響能夠削弱免疫治療效果。這里所指的更多是癌細(xì)胞周圍鄰近的神經(jīng)系統(tǒng)，一種被稱作“神經(jīng)周圍浸潤(rùn)”（Perineural Invasion，PNI）的現(xiàn)象，即癌細(xì)胞侵入并沿著神經(jīng)纖維生長(zhǎng)。過(guò)往已經(jīng)有研究顯示PNI現(xiàn)象在多種癌癥中出現(xiàn)，例如皮膚鱗狀細(xì)胞癌、黑色素瘤、胃癌和胰腺癌。

而新研究表明，PNI不僅只是物理上的侵襲，更會(huì)導(dǎo)致功能性損傷——癌細(xì)胞會(huì)直接附著在神經(jīng)軸突上并降解其髓鞘。髓鞘的破壞導(dǎo)致神經(jīng)電信號(hào)傳導(dǎo)異常，這種損傷觸發(fā)了神經(jīng)元的“自救反應(yīng)”：它們啟動(dòng)一系列炎癥信號(hào)，包括白細(xì)胞介素-6（IL-6）和I型干擾素（IFN-I），目的是吸引免疫細(xì)胞來(lái)修復(fù)神經(jīng)。

在正常情況下，這種炎癥反應(yīng)是有益的，能促進(jìn)神經(jīng)再生。但在腫瘤環(huán)境中，這種反應(yīng)逐漸失控——持續(xù)的慢性炎癥信號(hào)會(huì)吸引具有免疫抑制作用的細(xì)胞，降低微環(huán)境中整體的免疫水平。研究者發(fā)現(xiàn)，這種PNI現(xiàn)象與更差的PD-1響應(yīng)具有聯(lián)系，例如對(duì)PD-1治療無(wú)效的患者中，腫瘤周圍神經(jīng)浸潤(rùn)的比例顯著更高。這部分患者的神經(jīng)細(xì)胞會(huì)明顯表達(dá)損傷標(biāo)志物ATF3。

圖片來(lái)源：123RF

在小鼠中，研究者發(fā)現(xiàn)去除腫瘤周圍的神經(jīng)或者阻斷ATF3蛋白，均能幫助恢復(fù)免疫治療的效果。該研究不僅揭示了一種全新的免疫耐藥機(jī)制，也為臨床提供了新的治療思路。未來(lái)，更多策略或能針對(duì)腫瘤與神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用，通過(guò)保護(hù)神經(jīng)來(lái)提升對(duì)腫瘤的治療。

參考資料：

[1] Clements, M., Tang, W., Florjanic Baronik, Z. et al. Axonal injury is a targetable driver of glioblastoma progression. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09411-2

[2] Baruch, E.N., Gleber-Netto, F.O., Nagarajan, P. et al. Cancer-induced nerve injury promotes resistance to anti-PD-1 therapy. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09370-8

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