下一代ADC，在哪里下注？

吳妮 | 撰文

又一 | 編輯

10月，翰森制藥將自研的靶向CDH17的ADC藥物海外權(quán)益授權(quán)給羅氏。這一消化道腫瘤靶點(diǎn)也是今年AACR大會的大熱門，10余款相關(guān)ADC藥物在大會上亮相，中國藥企就占9個。

業(yè)內(nèi)開玩笑，“毒理實(shí)驗(yàn)一般需要10只實(shí)驗(yàn)猴，相當(dāng)于中國有100多只猴子，死于同一個靶點(diǎn)的試驗(yàn)。”

而在ADC的熱門靶點(diǎn)里，CDH17還排不上前五。

全球ADC熱門靶點(diǎn) 來源：三優(yōu)生物醫(yī)藥

2024年被GLP-1、雙抗/三抗搶走BD風(fēng)頭的時候，ADC藥企不語，一味埋頭苦干，于是在2025年再次迎來BD大爆發(fā)：映恩生物與Avenzo Therapeutics達(dá)成12億美元ADC交易，將EGFR/HER3雙抗ADC藥物海外權(quán)益授權(quán)給后者；翰森制藥售出CDH17靶點(diǎn)ADC的海外權(quán)益，交易總金額達(dá)15.3億美元；信達(dá)生物以114億美元的價格與武田制藥達(dá)成關(guān)于一款雙抗和兩款A(yù)DC的交易。

這一輪BD看的人眼花繚亂，各種新靶點(diǎn)、新路線的ADC“批發(fā)出售”。

但是中國成功出海的ADC項(xiàng)目，大多仍沿襲第一三共或Seagen的技術(shù)框架。

某些Biotech被業(yè)內(nèi)戲稱為“第二三共”，正是因?yàn)樗粌H在管線布局上與第一三共高度相似，甚至直接挖來了第一三共的臨床研發(fā)人員，管線推進(jìn)速度更快。

當(dāng)然中國藥企也在逐漸跳出模仿的循環(huán)，開始顯現(xiàn)背離“大廠路線”的魄力。比如復(fù)宏漢霖的PD-L1 ADC和輝瑞同靶點(diǎn)ADC背道而馳，和黃醫(yī)藥對于“治療HER2 ADC耐藥”這一行業(yè)痛點(diǎn)提出了完整的理論，并開始構(gòu)建平臺……

不過，這些關(guān)于下一代ADC的創(chuàng)新都還沒到驗(yàn)證的最后關(guān)頭。而每個方向都有人堅(jiān)信自己走的是真正的前沿路線。

ADC大亂斗

目前所有所謂“下一代ADC”的探索，基本圍繞ADC著三個構(gòu)成展開——靶點(diǎn)、payload（有效載荷）、linker（連接子）。

“靶點(diǎn)派”，認(rèn)為找到更好的靶點(diǎn)才是突破的關(guān)鍵，換個靶點(diǎn)，可能就打開了新局面。其他兩派則更關(guān)注底層技術(shù)的漸進(jìn)式進(jìn)步，比如在載藥量上實(shí)現(xiàn)突破，或者在給藥方式等方面做出優(yōu)化。

一位從事抗體研究的研發(fā)人員會更傾向于認(rèn)為靶點(diǎn)的選擇仍然是最重要的。“但做化學(xué)的同行們往往不這么看，他們普遍覺得靶點(diǎn)沒那么關(guān)鍵，反而是payload更能決定成敗，甚至也有不少人認(rèn)為linker技術(shù)才是核心。”

比如宜聯(lián)就強(qiáng)調(diào)其linker的獨(dú)特性，詩健也同樣以linker技術(shù)作為核心差異點(diǎn)。而其他一些公司，則更側(cè)重在payload上做文章，強(qiáng)調(diào)其毒素結(jié)構(gòu)與DS-8201（Enhertu）有所不同。

在藥物研發(fā)領(lǐng)域，新概念的出現(xiàn)常常伴隨著極高的期望。就像當(dāng)初大家覺得雙抗超越單抗，并寄予“1+1>2”的厚望一樣，如今“雙毒素ADC”“雙抗ADC”“雙載荷ADC”等概念被賦予了相似的期待。

然而，當(dāng)預(yù)期被不斷拉高，后續(xù)的研發(fā)路徑與適應(yīng)癥選擇卻往往面臨更現(xiàn)實(shí)的挑戰(zhàn)。

相比單抗ADC，雙抗ADC在適應(yīng)癥上的確更難把握。問題核心在于“選擇過多”，當(dāng)一種藥物同時針對兩個靶點(diǎn)，潛在的適應(yīng)癥范圍會大幅拓寬，清晰的研發(fā)路徑反而變得模糊。在一期臨床試驗(yàn)的劑量爬坡階段，研究者需要回答的關(guān)鍵問題也變得更為復(fù)雜：究竟該優(yōu)先探索哪種癌種？又該如何設(shè)定兩個靶點(diǎn)的表達(dá)水平門檻？

藥企從不同起點(diǎn)出發(fā)，走向的還是同一片戰(zhàn)場。在這樣一片混戰(zhàn)中，藥企需要快速驗(yàn)證自身技術(shù)的臨床價值，才不至于被淹沒。

不僅處于臨床早期的國內(nèi)biotech在提速，MNC也在為ADC的上市提速。

一個值得關(guān)注的趨勢是，近兩年來，一些跨國藥企開始在ADC藥物的臨床開發(fā)中采取更激進(jìn)的策略，從一期臨床直接推進(jìn)到三期臨床試驗(yàn)。

只要在一期臨床試驗(yàn)的某個適應(yīng)癥中，積累到四五十例患者的數(shù)據(jù)，企業(yè)就會對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行全面評估。如果數(shù)據(jù)顯示該ADC在療效上（如ORR、PFS）相比歷史上對應(yīng)的化療方案展現(xiàn)出一定優(yōu)勢，且毒性可控，他們就敢于“跳過”傳統(tǒng)的二期試驗(yàn)，直接啟動三期臨床。

比如在肺癌領(lǐng)域，這類ADC往往會與多西他賽進(jìn)行對比。值得注意的是，多西他賽通常用于后線治療，患者往往在先接受靶向治療、含鉑化療等方案后，才會在二線及以上使用多西他賽。ADC藥物也通常從末線治療開始探索，如果在研ADC藥物在這類經(jīng)治患者中展現(xiàn)出的療效，優(yōu)于多西他賽的歷史數(shù)據(jù)，企業(yè)就傾向于直接開展頭對頭三期臨床試驗(yàn)，以加速推進(jìn)。

輝瑞ITGB6靶點(diǎn)的ADC項(xiàng)目就是采取了這種“跳級”開發(fā)策略。

這一策略在近兩年尤為明顯，其實(shí)反映出企業(yè)試圖更快推動藥物上市，也為后續(xù)拓展聯(lián)用方案等策略儲備更多資源和空間。

BD不能停

腫瘤藥的研發(fā)無外乎三條路，第一條路在免疫療法上下功夫，做下一代PD-1，比如不管是PD-1/VEGF，還是PD-1/IL2，目標(biāo)都是突破現(xiàn)有免疫治療的瓶頸。除此之外，像TCE和腫瘤疫苗等新型激活方式，也是一種選擇。

第三條路就是ADC，正在“接管”傳統(tǒng)化療的適應(yīng)癥。如今在諸多腫瘤末線治療中，ADC正在成為新的標(biāo)準(zhǔn)，除肝癌、腎癌等不適合化療的適應(yīng)癥，多數(shù)常見癌種都已進(jìn)入ADC的射程范圍。

這一趨勢也與MNC應(yīng)對“專利懸崖”的戰(zhàn)略緊密相關(guān)。MNC必須在原有優(yōu)勢瘤種中持續(xù)推出新藥，以維持市場地位。例如在婦科腫瘤領(lǐng)域，布局針對葉酸受體α、B7-H4等靶點(diǎn)的ADC，幾乎成為必然選擇。對MNC而言，這已不是“要不要做”的問題，而是如何做，是自研還是引進(jìn)？

外企在技術(shù)路線上常常表現(xiàn)出一種“固執(zhí)”。一旦他們選定某個技術(shù)平臺或方向，就容易形成路徑依賴，不太愿意輕易推倒重來。因?yàn)橐呀?jīng)在一個方向投入了大量沉沒成本，會更傾向于不斷看到它的優(yōu)點(diǎn)，而不是去顛覆它。

但這種“固執(zhí)”會不斷打新的補(bǔ)丁。以輝瑞為例，他們雖然收購了Seagen，但并沒有完全受限于后者的原有平臺。輝瑞保留了Seagen核心的靶點(diǎn)——這些靶點(diǎn)本身是他們的獨(dú)家資產(chǎn)，壁壘很高，讓其他玩家難以跟進(jìn)。但同時也積極從中國等地引入新的管線，保持多樣性。

中美藥企之間的成本差異，讓BD這門生意始終充滿吸引力。

在美國，一名全職研究人員年薪約30萬美元，而在中國，同等崗位可能僅需30萬人民幣。雖然有7倍的成本差距，但中國團(tuán)隊(duì)在科學(xué)能力上已與歐美接近，速度更快，如今更是體現(xiàn)出差異化創(chuàng)新的能力。

復(fù)宏漢霖最近公布了PD-L1 ADC在非小細(xì)胞肺癌研究領(lǐng)域的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，與輝瑞同類產(chǎn)品幾乎走向了兩個極端。輝瑞沿用中規(guī)中矩的seagen設(shè)計(jì)，使用MMAE毒素，但爬坡困難、毒性顯著，中等親和力也導(dǎo)致其對低表達(dá)患者效果有限。復(fù)宏漢霖試圖講述一個更好聽的故事，采用更高親和力的抗體，內(nèi)吞效果更好，并選用具有強(qiáng)旁觀者效應(yīng)的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，試圖攻克那60%的PD-L1低表達(dá)患者群體。理論上輝瑞的方案可能只覆蓋那40%PD-L1高表達(dá)患者，而復(fù)宏漢霖的目標(biāo)是對全部人群起效。

而在最熱門的HER2 ADC領(lǐng)域，大多數(shù)企業(yè)在立項(xiàng)時仍習(xí)慣于對標(biāo)DS-8201，或在它的基礎(chǔ)上做微調(diào)。考慮到DS-8201在臨床上的廣泛應(yīng)用，DS-8201末線的探索就顯得彌足珍貴。諸如和黃醫(yī)藥在其最新公開的ATTC平臺中的設(shè)計(jì)，預(yù)計(jì)將成為不少藥業(yè)學(xué)習(xí)和超越的對象了。

這些創(chuàng)新都還沒得到臨床的最終驗(yàn)證。大藥廠在掃貨的時候也明白藥物研發(fā)的天然高失敗率，買十個中國項(xiàng)目，只要其中一個成功，這筆賬就算得過來。正因如此，即便個別項(xiàng)目失敗，他們?nèi)詴掷m(xù)在中國市場尋找機(jī)會。

局限性與可能性

在第一三共描繪的ADC版圖中，一直有一個“5Dxd ADCs”愿景，分別是已獲批上市且仍在拓展其他適應(yīng)癥的HER2 ADC DS-8201、TROP2 ADC Datopotamab、HER3 ADC Patritumab、處于相對早期的B7-H3 ADC DS-7300和CDH6 ADC DS-6000。

理想中，它們本應(yīng)一代勝過一代；現(xiàn)實(shí)中，卻似乎一階難過一階。

ADC 的能力存在其客觀局限。目前，它更多被視作一種精準(zhǔn)版的化療手段，無論是雙抗還是單抗載體，真正能精準(zhǔn)遞送至腫瘤部位的藥量，可能只有 1%-5%。

當(dāng)然，如果腫瘤靶點(diǎn)表達(dá)量低，藥物遞送效率不高，我們也寄希望于“旁觀者效應(yīng)”等機(jī)制作為補(bǔ)償。這或許是一種自我安慰，但也反映出 ADC 設(shè)計(jì)中的現(xiàn)實(shí)考量。事實(shí)上，沒有任何 ADC 能達(dá)到 100% 的ORR，有些能做到 70%–80%，有些卻只有 20%–30%。這意味著，對相當(dāng)一部分患者，當(dāng)前藥物仍無能為力。

盡管 ADC 存在局限性，這一領(lǐng)域仍將保持熱度。因?yàn)橄噍^于口服制劑，ADC 實(shí)現(xiàn)了更優(yōu)的藥代動力學(xué)特性，一針注射，可持續(xù)起效數(shù)周，并逐步滲透至靶組織。從理論上講，所有適用口服小分子的場景，未來都有可能被 ADC 替代。

如今行業(yè)開始探索聯(lián)合用藥。例如，將 ADC與PD-1抑制劑、TCE等聯(lián)合使用，已成為不少研發(fā)項(xiàng)目的立項(xiàng)方向。這種策略的邏輯，并非完全出于協(xié)同機(jī)制的自信，更多時候是為了提升療效數(shù)據(jù)、增加獲批可能性，即便聯(lián)合必然帶來毒性疊加。

某種程度上，這也是在現(xiàn)有藥物管線驅(qū)動下的必然情況，既然手上有藥，就必須推進(jìn)臨床，哪怕只是為了驗(yàn)證其組合潛力。

這樣看起來，ADC還會火很久。

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吳妮：nora4409