Oncogene丨余波/唐建明/蘇筠團(tuán)隊(duì)揭示TAF1介導(dǎo)的KCTD9 β-羥基丁?；揎棿龠M(jìn)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移新機(jī)制

近日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院余波教授團(tuán)隊(duì)、蘭州大學(xué)第一醫(yī)院唐建明教授團(tuán)隊(duì)與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院蘇筠教授團(tuán)隊(duì)合作，在國(guó)際期刊Oncogene發(fā)表題為TAF1 acetyltransferase promotes colorectal carcinoma metastasis by catalyzing β-hydroxybutyrylationof KCTD9”的原創(chuàng)研究論文。該研究闡明TAF1介導(dǎo)的KCTD9 β-羥基丁?；揎椪{(diào)控結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的靶向治療提供了全新思路和潛在靶點(diǎn)。

結(jié)直腸癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，肝轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者預(yù)后不佳的主要因素。盡管表觀遺傳調(diào)控在結(jié)直腸癌進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，但賴氨酸 β- 羥基丁?；@一新型翻譯后修飾在其中的功能尚未明確。

研究團(tuán)隊(duì)通過質(zhì)譜分析等技術(shù)，首先證實(shí) KCTD9 蛋白在 K123 和 K129 位點(diǎn)存在 β- 羥基丁?；揎?，且該修飾在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移組織中顯著上調(diào)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TAF1 作為關(guān)鍵催化酶，可直接結(jié)合 KCTD9 并催化其上述位點(diǎn)的修飾，進(jìn)而促進(jìn) KCTD9 與 E3 泛素連接酶 TRIM21 結(jié)合，導(dǎo)致 KCTD9 泛素化降解。作為腫瘤抑制因子的 KCTD9 表達(dá)降低后，會(huì)激活 Notch 信號(hào)通路，最終增強(qiáng)結(jié)直腸癌細(xì)胞的干性、增殖能力和轉(zhuǎn)移潛能。

臨床相關(guān)性分析顯示，TAF1 高表達(dá)與 KCTD9 β- 羥基丁酰化水平升高、KCTD9 蛋白表達(dá)降低密切相關(guān)，且 TAF1 與 KCTD9 β- 羥基丁?；墓哺弑磉_(dá)是結(jié)直腸癌患者預(yù)后不良的重要標(biāo)志。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，聯(lián)合抑制 TAF1 酶活性與 Notch 信號(hào)通路，能協(xié)同抑制結(jié)直腸癌進(jìn)展，顯著優(yōu)于單一靶點(diǎn)干預(yù)，展現(xiàn)出良好的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

該研究不僅揭示了 “TAF1-KCTD9 β- 羥基丁酰化 - Notch” 這一全新調(diào)控軸在結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移中的核心作用，深化了對(duì)表觀遺傳修飾復(fù)雜性的理解，更為開發(fā)針對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的新型治療方案提供了重要分子靶點(diǎn)和理論依據(jù)。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院余波博士、蘭州大學(xué)第一醫(yī)院唐建明博士為論文共同通訊作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院蘇筠博士、蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院博士生趙苗等為共同第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41388-025-03644-1

制版人：十一

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