Dev Cell｜鐘波/林丹丹合作揭示巨噬細(xì)胞MITA/STING-CD38信號(hào)軸維持Treg存活驅(qū)動(dòng)非小細(xì)胞肺癌免疫抑制新機(jī)制

MITA/ STING是機(jī)體感知胞質(zhì)DNA并啟動(dòng)天然免疫反應(yīng)的核心樞紐【1,2】， 在抗病毒防御 、 自身免疫性疾病 以及神經(jīng)退行性疾病 的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮 重要 作用 ， 也是近年來(lái)腫瘤免疫治療領(lǐng)域備受矚目的 明星分子 。 多種STING激動(dòng)劑 如D MXAA 、 ADU-S100、MK-1454、BMS-986301 在動(dòng)物模型中展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性【3-5】，曾被寄予轉(zhuǎn)化為新型免疫治療策略的厚望。然而，這些激動(dòng)劑在臨床試驗(yàn)中的整體療效有限，其內(nèi)在原因 并不清楚 。腫瘤微環(huán)境由多種免疫與非免疫細(xì)胞共同構(gòu)成，不同細(xì)胞類型對(duì)同一信號(hào)的響應(yīng)可能截然不同，STING在腫瘤微環(huán)境中究竟是推動(dòng)免疫應(yīng)答的“ 油門(mén) ”，還是暗中塑造免疫抑制的“剎車”，仍是該領(lǐng)域亟待澄清的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。

2 025年 1月1 2日， 武漢大學(xué)中南醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究院 /生命科學(xué)學(xué)院、教育部免疫與代謝前沿科學(xué)中心、泰康生命醫(yī)學(xué)中心鐘波教授 與 武漢大學(xué)人民醫(yī)院林丹丹教授 課題組 合作在Developmental Cell上發(fā)表題為MITA/STING-driven CD38 induction in Siglec-Flowmacrophagespromotes regulatory T cell survival and non-small cell lung cancerprogression的研究論文 。該研究發(fā)現(xiàn)， 在 KRAS突變驅(qū)動(dòng)的 原發(fā) 非小細(xì)胞肺癌中，巨噬細(xì)胞內(nèi)的STING-CD38 軸通過(guò) 耗竭腫瘤微環(huán)境內(nèi)的NAD，促進(jìn) 調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）的存活，塑造免疫抑制狀態(tài) 并最終 促進(jìn)腫瘤進(jìn)展 ， 為STING激動(dòng)劑在臨床中療效受限提供了一種機(jī)制層面的解釋 。

基于 Kras LSL-G12D Lkb1 fl/fl 和 Kras LSL-G12D T p 53 fl/fl 原位非小細(xì)胞肺癌 小鼠模型 ，研究人員首先意外發(fā)現(xiàn)，全身性敲除S TING 可顯著抑制腫瘤進(jìn)展并延長(zhǎng)小鼠生存期。進(jìn)一步研究系統(tǒng)解析了 STING的細(xì)胞類型特異性功能，結(jié)果表明，在髓系細(xì)胞而非腫瘤細(xì)胞、T細(xì)胞或中性粒細(xì)胞中敲除STING，顯著緩解腫瘤進(jìn)展。質(zhì)譜流式分析顯示，STING 缺失顯著抑制Siglec-F low 巨噬細(xì)胞的積累，但并不影響Siglec-F high 巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞及單核細(xì)胞的產(chǎn)生，提示Siglec-F low 巨噬細(xì)胞在非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展中具有關(guān)鍵調(diào)控作用。

轉(zhuǎn)錄組測(cè)序與質(zhì)譜流式分析進(jìn)一步揭示， STING 信號(hào)驅(qū)動(dòng) N AD 水解酶 CD38在Siglec-F low 巨噬細(xì)胞中高表達(dá)；髓系細(xì)胞特異性敲除CD38同樣顯著抑制KRAS驅(qū)動(dòng)的非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展。機(jī)制研究表明，腫瘤微環(huán)境中富集的cGAMP可通過(guò)LRRC8通道進(jìn)入巨噬細(xì)胞，從而激活 STING信號(hào)。與經(jīng)典的STING-IRF3-I型干擾素通路不同，巨噬細(xì)胞內(nèi)的STING激活更傾向于啟動(dòng)NF- ? B信號(hào)軸，顯著上調(diào)CD38表達(dá)。

隨后，質(zhì)譜與單細(xì)胞測(cè)序分析顯示，在髓系 STING 敲除 的腫瘤微環(huán)境中，NAD含量顯著升高，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）數(shù)量明顯減少，并伴隨細(xì)胞凋亡相關(guān)通路的激活。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，NAD可通過(guò)ART2-P2RX7軸介導(dǎo)Treg凋亡，從而解除其對(duì)CD8?效應(yīng)T細(xì)胞抗腫瘤功能的抑制。Transwell共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明，Siglec-F low 巨噬細(xì)胞通過(guò)STING-CD38介導(dǎo)的NAD耗竭，而非依賴直接細(xì)胞接觸，抑制Treg凋亡，揭示腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞通過(guò)代謝重塑維持免疫 抑制狀態(tài)的關(guān)鍵機(jī)制。

最后，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明，利用小分子抑制 CD38可顯著恢復(fù)腫瘤微環(huán)境中的NAD水平，誘導(dǎo)Treg凋亡并增強(qiáng)CD8? T細(xì)胞活性。值得注意的是，CD38 抑制劑 聯(lián)合低劑量CTLA-4單抗治療，在有效抑制腫瘤生長(zhǎng)、延長(zhǎng)小鼠生存的同時(shí)，并未引發(fā)高劑量 CTLA-4單抗引起的 系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，為免疫治療安全性與有效性的協(xié)同優(yōu)化提供了新的策略。

綜上，本研究首次系統(tǒng)揭示了cGAMP-STING-NF-κB-CD38軸在巨噬細(xì)胞中驅(qū)動(dòng)Treg細(xì)胞存活與免疫抑制、促進(jìn)KRAS驅(qū)動(dòng)的非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展的關(guān)鍵作用，提出CD38是一個(gè)此前未被充分認(rèn)識(shí)的“巨噬細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)”。該發(fā)現(xiàn)不僅為 STING 激動(dòng)劑臨床療效受限提供了新的機(jī)制解釋，也為代謝調(diào)控與免疫治療聯(lián)合干預(yù)提供了重要理論基礎(chǔ)。

武漢大學(xué)中南醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究院/生命科學(xué)學(xué)院鐘波教授 和 武漢大學(xué)人民醫(yī)院林丹丹教授為本研究的通訊作者，武漢大學(xué) 人民醫(yī)院副研究員張志東博士 為該論文的第一作者，本研究得到了 武漢大學(xué)人民醫(yī)院陳朝威 、 醫(yī)學(xué)研究院張軍杰 教授 以及西湖大學(xué) 季紅斌教授的幫助與支持。

https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(25)00768-3

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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3. Hines, J.B., Kacew, A.J., and Sweis, R.F. (2023). The Development of STING Agonists and Emerging Results as a Cancer Immunotherapy.Curr Oncol Rep25, 189-199.

4. Meric-Bernstam, F., Sweis, R.F., Kasper, S., Hamid, O., Bhatia, S., Dummer, R., Stradella, A., Long, G.V., Spreafico, A., Shimizu, T., et al. (2023). Combination of the STING Agonist MIW815 (ADU-S100) and PD-1 Inhibitor Spartalizumab in Advanced/Metastatic Solid Tumors or Lymphomas: An Open-Label, Multicenter, Phase Ib Study.Clin Cancer Res29, 1183 110-121.

5. Hines, J.B., Kacew, A.J., and Sweis, R.F. (2023). The Development of STING Agonists and Emerging Results as a Cancer Immunotherapy.Curr Oncol Rep25, 189-199.

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