東北師范大學，最新Nature Synthesis！

不對稱催化合成是構建手性分子的核心策略之一，尤其在區分底物中兩個相似取代基以實現高對映選擇性方面，長期以來面臨嚴峻挑戰。傳統方法通常依賴于底物中的雜原子（如氧、氮）或芳基等官能團與手性催化劑之間的相互作用，來區分對映面。然而，對于1,1-二烷基取代的烯烴這類僅含烷基且取代基在空間與電子性質上極為相似的底物，如何在無需輔助官能團的條件下實現高立體選擇性轉化，尤其涉及開殼層自由基中間體時，一直是對稱合成領域未被攻克的難題。此外，金屬氫催化體系中易發生異構化、β-H消除等副反應，以及伯烷基自由基的高反應活性導致的副反應，進一步增加了該反應的開發難度。

鑒于此，東北師范大學熊濤副教授報道了一種鈷氫催化的不對稱自由基氫烷基化反應，成功實現了1,1-二烷基取代烯烴與非活化烷基親電試劑的交叉偶聯，構建了C(sp3)–C(sp3)鍵，并同時建立了傳統方法難以獲取的全烷基取代的手性叔碳中心（圖1）。該反應不依賴于雜原子或芳基官能團的輔助，其立體控制主要來源于催化劑與底物之間的分散效應，從而避免了底物特異性限制，展現出廣泛的底物普適性與優異的官能團兼容性。該方法為合成具有豐富C(sp3)中心的手性分子提供了高效、簡潔的新途徑。相關研究成果以題為“Catalytic asymmetric hydroalkylation of 1,1-dialkyl-substituted alkenes with unactivated alkyl electrophiles”發表在最新一期《nature synthesis》上。

【反應開發】

研究以1,1-四氫-2H-吡喃甲基取代的末端烯烴1與伯烷基溴2作為模型反應進行條件優化（圖2）。在嘗試銅催化未果后，轉向鈷鹽與多種含氮手性配體的組合。通過系統篩選，發現雙噁唑啉（BOX）類配體表現出優異的對映選擇性與收率。進一步設計合成了一系列IndaBox配體進行修飾，其中L14在反應中展現出卓越的催化性能，在優化條件下以95%收率、87% e.e.獲得偶聯產物3。通過對鈷催化劑、溶劑、氫源、溫度等參數的細致調控，最終確定以CoBr?·DME為催化劑、L14為配體、DMMS為氫源、CsF為堿、-20°C下反應的最佳條件，產物3的收率和對映選擇性分別提升至86%和92% e.e.。

圖 1. 催化不對稱加成于不飽和雙鍵及烯烴的氫烷基化，形成 C（sp3）–C（sp3）鍵

圖 2. 反應發現

【底物范圍】

在確立反應可行性后，作者廣泛考察了烷基溴與各類1,1-二烷基取代烯烴的適用范圍（圖3）。多種芳氧基取代的溴丙烷，無論帶有給電子（如甲氧基、甲硫基）還是吸電子（如鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基）基團，均能以良好收率（74–84%）和優異對映選擇性（90–96% e.e.）得到產物4–10。含有雙取代芳環、不飽和鍵或不同鏈長的烷基溴（11–14）均能順利反應，且不飽和鍵得以保留，顯示出良好的化學選擇性。不含雜原子的伯烷基溴同樣能高效參與反應（15–17，72–84%收率，85–90% e.e.）。反應對硅醚、酯、磺酸酯以及含氮雜環等敏感或具藥用價值的官能團均兼容良好（18–27），收率中等至優良（56–89%），對映選擇性達85–99% e.e.。環烷基取代、無環仲烷基取代、含叔丁基、金剛烷基等大位阻基團的烯烴（28–40）也能順利轉化。更富挑戰性的乙基、正丙基、正丁基等長鏈或支鏈烷基取代烯烴（41–43）亦能以中等至良好收率（48–71%）和優秀對映選擇性（90–94% e.e.）獲得產物。尤其值得注意的是，完全不含雜原子的烯烴與烷基溴也能高效發生氫烷基化，構建全碳骨架手性分子（44–48），且對映選擇性未見明顯下降（81–95% e.e.）。此外，該方法還可用于天然產物與藥物分子的后期官能化，如萘普生、雌酮、膽固醇、D-δ-生育酚等衍生的烷基溴均能與烯烴1順利偶聯，以中等收率和高非對映選擇性獲得產物50–53。從(-)-紫蘇醇衍生的烯烴可化學選擇性地轉化為含兩個連續手性中心的產物54，且通過更換配體的絕對構型可實現非對映異構體55的立體控制，表明手性催化劑完全主導反應立體選擇性，不受底物內在手性中心干擾。

圖 3. 1,1-二烷基取代烯烴的鈷氫化催化不對稱氫烷基化范圍

【機理研究】

為闡明反應機理，作者進行了一系列實驗（圖4）。氘代標記實驗（以PhSiD?為氘源）顯示產物d-15中僅在甲基的α位發生氘代，且未觀察到H/D交換，表明反應可能經由鈷氫物種對C=C雙鍵的不可逆氫金屬化步驟。自由基捕獲實驗（加入TEMPO）導致偶聯產物15收率下降，并分離得到TEMPO加合物58，提示烷基溴的活化涉及單電子轉移（SET）過程。此外，利用環丙基甲基溴60與烯烴59進行的自由基鐘實驗，以及6-溴己-1-烯63在標準條件下同時得到開環與環化產物，均證實反應中確有烷基自由基物種生成。動力學研究表明，反應速率與硅烷和烷基溴濃度呈零級關系，而與鈷催化劑-配體絡合物和烯烴濃度呈一級關系，表明烯烴的氫金屬化步驟可能是決速步。

圖 4. 初步機制研究

結合DFT計算，作者提出了合理的反應機理（圖5a）：Co(I)物種與烷基溴發生SET生成Co(II)與烷基自由基；隨后在硅烷和堿存在下通過轉金屬化生成LCo(II)HBr物種（N13）；該高自旋中間體經自旋翻轉變為低自旋態，進而對1,1-二烷基取代烯烴進行區域與對映選擇性氫金屬化，生成手性烷基鈷(II)中間體（N14R）；接著烷基自由基與N14R結合形成Co(III)物種（N15R），最后經還原消除得到目標產物。計算顯示，烯烴氫金屬化步驟的吉布斯自由能壘為18.6 kcal·mol?1，與動力學研究結論一致，確認為反應決速步。

為解析對映選擇性的來源，作者對關鍵過渡態TS2R與TS2S進行了變形/相互作用分析（圖5b）。結果顯示，TS2R的總變形能比TS2S高3.0 kcal·mol?1，而相互作用能更有利（-31.6 kcal·mol?1 vs -24.8 kcal·mol?1），表明對映選擇性差異主要來源于過渡態中更強的相互作用。通過基于Hirshfeld分割的獨立梯度模型（IGMH）分析，發現配體與烯烴底物間存在顯著的C–H···H–C相互作用，其在TS2R中的穩定化作用（約-5.0 kcal·mol?1）明顯強于TS2S，這主要源于配體中叔丁基/CH-子結構與底物四氫吡喃甲基C–H之間的分散作用，從而實現了對兩個相似烷基取代基的高效區分。

圖 5. 立體選擇性的提出機制及計算調查

【總結與展望】

本研究成功開發了一種在鈷氫催化下，1,1-二烷基取代烯烴與非活化烷基親電試劑的不對稱氫烷基化反應。該方法無需傳統策略中依賴的雜原子或芳基輔助官能團，通過催化劑與底物間的分散效應實現了對兩個相似烷基取代基的高效區分，可在溫和條件下同步構建C(sp3)–C(sp3)鍵與全烷基取代的手性叔碳中心。反應具備廣泛的底物普適性、優異的官能團兼容性，并適用于復雜藥物分子與天然產物的后期衍生化。機理研究表明，烯烴的氫金屬化步驟同時為反應的對映選擇性與速率決定步驟，其立體控制主要來源于非共價分散相互作用。該工作為非活化烯烴的不對稱轉化開辟了新途徑，有望推動具有豐富C(sp3)中心的手性分子在藥物化學與材料科學中的進一步應用。