Nat Biomed Eng |?施松濤團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)間歇性低壓可選擇性清除衰老細(xì)胞并延長壽命

衰老細(xì)胞的累積是機(jī)體老化的關(guān)鍵驅(qū)動因素之一，清除衰老細(xì)胞已成為抗衰老研究的熱點。目前清除衰老細(xì)胞的策略主要依賴藥物干預(yù)，但能否通過物理手段實現(xiàn)衰老細(xì)胞的特異性清除，一直是未知數(shù)。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有云：“高者其氣壽，下者其氣夭”，提示環(huán)境氣壓與生命健康之間可能存在深刻聯(lián)系。受此古老智慧啟發(fā)，中山大學(xué)附屬口腔醫(yī)院·光華口腔醫(yī)學(xué)院施松濤教授團(tuán)隊展開探索，并于2026年1月14日在Nature Biomedical Engineering發(fā)表題為Intermittent Hypobaric Pressure Induces Selective Senescent Cells Death and Alleviates Age-related Osteoporosis的研究論文。該研究首次從科學(xué)角度揭示：間歇性低壓（Hypobaric Pressure,HP）可特異性誘導(dǎo)衰老細(xì)胞發(fā)生溶酶體依賴性死亡（Lysosome-Dependent Cell Death,LDCD），從而清除體內(nèi)衰老細(xì)胞、緩解年齡相關(guān)骨質(zhì)疏松，并顯著延長小鼠壽命。研究進(jìn)一步鑒定出跨膜蛋白TMEM59是低壓特異激活的機(jī)械力敏感離子通道，闡明了低壓清除衰老細(xì)胞的分子機(jī)制，為傳統(tǒng)中醫(yī)理論的現(xiàn)代科學(xué)闡釋提供了有力實證。

低壓誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生溶酶體依賴性死亡

研究人員首先發(fā)現(xiàn)，與機(jī)械正壓（PP）誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡不同，低壓（HP）處理可誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）發(fā)生一種非凋亡性細(xì)胞死亡。蛋白質(zhì)組學(xué)與轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示，HP處理后細(xì)胞中溶酶體相關(guān)水解酶和蛋白酶表達(dá)顯著上調(diào)。進(jìn)一步實驗證實，HP通過激活鈣蛋白酶2（calpain 2）、切割溶酶體膜蛋白LAMP2，導(dǎo)致溶酶體膜通透性增加，從而引發(fā)溶酶體依賴性細(xì)胞死亡。

TMEM59是低壓特異激活的機(jī)械力敏感離子通道

為解析HP感知的分子機(jī)制，團(tuán)隊通過蛋白質(zhì)組學(xué)篩選發(fā)現(xiàn)TMEM59在HP處理后表達(dá)顯著升高。膜片鉗實驗證實，TMEM59對低壓刺激具有高度敏感性，介導(dǎo)鈣離子內(nèi)流，進(jìn)而激活calpain 2，啟動LDCD通路。敲低TMEM59可完全阻斷HP誘導(dǎo)的鈣內(nèi)流與細(xì)胞死亡，而敲低其他已知機(jī)械敏感通道（如Piezo1、TRPV2）則無此效果，確立了TMEM59作為HP特異性感受器的關(guān)鍵地位。

圖1. 低壓激活特異受體 TMEM59 誘導(dǎo)衰老細(xì)胞溶酶體依賴性細(xì)胞死亡 (LDCD) 的示意圖

間歇性低壓選擇性清除衰老細(xì)胞

衰老細(xì)胞溶酶體數(shù)量增多、膜通透性增高。研究發(fā)現(xiàn)，衰老MSCs對HP誘導(dǎo)的LDCD更為敏感。在老年小鼠骨髓MSCs及復(fù)制衰老的人臍帶MSCs中，間歇性HP處理可顯著減少SA-β-Gal陽性衰老細(xì)胞，降低衰老相關(guān)分泌表型（SASP）因子水平，而年輕細(xì)胞幾乎不受影響。該清除作用依賴于TMEM59，在TMEM59敲除的衰老細(xì)胞中消失。

動物實驗：清除衰老細(xì)胞、延長壽命、緩解骨質(zhì)疏松

在15月齡中老年小鼠中，間歇性HP處理（-50 kPa，每日2小時，持續(xù)4周）可顯著減少多個組織（肝、腎、脾、腦、肺）中的衰老細(xì)胞累積。長期干預(yù)（隔日1小時）可使中老年小鼠平均壽命延長24.07%，并顯著改善體力、減少肥胖和白發(fā)、降低全身炎癥水平。尤為重要的是，HP治療6周可明顯緩解老年小鼠的骨質(zhì)疏松表型，提高骨密度、促進(jìn)成骨分化、抑制破骨生成。研究提示，低壓干預(yù)不僅清除衰老細(xì)胞，還可改善干細(xì)胞微環(huán)境，促進(jìn)組織再生。

總結(jié)與意義：古今智慧交匯，開啟低壓抗衰新紀(jì)元

該研究首次提出“低壓作為一種天然衰老細(xì)胞清除手段”的全新概念，揭示了TMEM59介導(dǎo)的LDCD通路在物理抗衰老中的關(guān)鍵作用。團(tuán)隊從《黃帝內(nèi)經(jīng)》“高者氣壽”的論述中獲得靈感，運用自主研發(fā)的低壓常氧艙，跨越古今，將傳統(tǒng)中醫(yī)智慧與現(xiàn)代生命科學(xué)技術(shù)深度融合，實現(xiàn)了從理論假說到實證療法的原創(chuàng)突破。

這項工作不僅為衰老及相關(guān)疾病的干預(yù)提供了非藥物、無創(chuàng)、可持續(xù)的新型“中國方案”，也為機(jī)械生物學(xué)與衰老研究的交叉融合開辟了新方向，展現(xiàn)出傳統(tǒng)智慧在現(xiàn)代科學(xué)轉(zhuǎn)化中的強(qiáng)大生命力。

中山大學(xué)附屬口腔醫(yī)院·光華口腔醫(yī)學(xué)院施松濤教授為通訊作者，孟博文副研究員、渠艷主治醫(yī)師為論文共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s41551-025-01584-5

制版人： 十一

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