Sci Adv |?聶廣軍/陳亞州團(tuán)隊通過細(xì)胞封裝技術(shù)賦能“智能細(xì)胞”實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)腫瘤免疫治療

腫瘤肺轉(zhuǎn)移（ Pulmonary Metastasis ）是惡性腫瘤致死的主要原因之一，其病情兇險且預(yù)后較差。細(xì)胞免疫治療（ Cell-based Immunotherapy ）作為近年來蓬勃發(fā)展的新興療法，在抗腫瘤轉(zhuǎn)移領(lǐng)域備受關(guān)注并展現(xiàn)出廣闊前景。然而，該療法的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用長期受困于三大核心瓶頸：一是免疫治療劑的非受控釋放極易誘發(fā)免疫系統(tǒng)過度激活，產(chǎn)生 “ 細(xì)胞因子風(fēng)暴 ” 及休克體征，導(dǎo)致嚴(yán)重的全身系統(tǒng)性毒性；二是細(xì)胞在體內(nèi)的脫靶分布導(dǎo)致病灶區(qū)域療效不足；三是宿主免疫排斥反應(yīng)造成移植細(xì)胞存活期短。因此，如何攻克上述難題，在提升抗腫瘤療效的同時確保治療的安全性與長效性，成為當(dāng)前該領(lǐng)域亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。

2025 年 1 月 14 日，鄭州大學(xué) 陳 亞州 副研究員與國家納米科學(xué)中心 聶廣軍 教授團(tuán)隊合作，在 Science Advances 上發(fā)表了題為

On-demand cancer immunotherapy via single-cell encapsulation of synthetic circuit–engineered cells

首先，基于前期建立的 REDMAP 技術(shù)【1】， 研究團(tuán)隊 成功構(gòu)建了一套具備 “ 感知 – 響應(yīng) ” 功能的智能細(xì)胞控制系統(tǒng)。該系統(tǒng)利用植物來源的光敏蛋白 ΔPhyA-PCB 作為核心元件： 在紅光（ 660 nm ）激發(fā)下， ΔPhyA 能與 FHY1 蛋白發(fā)生異源二聚化，進(jìn)而啟動下游效應(yīng)分子（包括 IFN ? γ 、 CD47 抗體及 IL ? 6 ）的高效表達(dá)；反之，在遠(yuǎn)紅光（ 730 nm ）照射下，二聚體迅速解離，蛋白表達(dá)即時阻斷。這種光控 “ 分子開關(guān) ” 表現(xiàn)出優(yōu)異的可逆性與穩(wěn)定性，歷經(jīng)多輪光照循環(huán)仍能保持高效響應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)了對免疫治療劑釋放過程的精準(zhǔn)時空 “ 可控性 ” 。

隨后，為解決工程化細(xì)胞體內(nèi)循環(huán)時間短及靶向性差的難題，團(tuán)隊開發(fā)了一種創(chuàng)新的酶促原位聚合單細(xì)胞封裝技術(shù)。利用 pH 響應(yīng)性穿膜肽（ pHLIP ）在酸性微環(huán)境中插入細(xì)胞膜的特性，研究人員將辣根過氧化物酶（ HRP ）定向展示于細(xì)胞表面，催化多巴胺修飾的透明質(zhì)酸（ HA-DA ）發(fā)生原位交聯(lián)，在細(xì)胞外圍構(gòu)建出一層致密的納米水凝膠 “ 鎧甲 ” 。該 HA 凝膠殼層兼具雙重功能：一方面，其能特異性識別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面 高表達(dá) 的 CD44 受體，賦予工程細(xì)胞 “ 靶向 ” 腫瘤的能力；另一方面，其優(yōu)異的半透性在保證氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)及治療性蛋白自由輸送的同時，有效屏蔽了宿主免疫細(xì)胞的識別與攻擊，顯著延長了治療細(xì)胞在體內(nèi)的存活周期。

體內(nèi)藥效評估顯示，在 4T1-luc 小鼠肺轉(zhuǎn)移模型中，經(jīng)紅 / 遠(yuǎn)紅光精準(zhǔn)調(diào)控的單細(xì)胞封裝治療組展現(xiàn)出卓越的抗腫瘤轉(zhuǎn)移效力。組織病理學(xué)分析證實(shí)，該治療組肺部轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的數(shù)量顯著減少；同時，腫瘤組織內(nèi) CD80? 抗原提呈細(xì)胞與 CD8? 殺傷性 T 細(xì)胞的浸潤豐 度大幅提升。流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)一步揭示了微環(huán)境的重塑機(jī)制：該治療體系有效逆轉(zhuǎn)了腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)，顯著下調(diào)了 M2 型巨噬細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞（ MDSC ）及調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（ Treg ）的比例，并同步上調(diào)了成熟樹突狀細(xì)胞與細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞的豐度，促使免疫表型由 “ 促癌 ” 向 “ 抗癌 ” 方向發(fā)生根本性重塑。值得注意的是，相較于持續(xù)表達(dá)細(xì)胞因子的傳統(tǒng)策略或未封裝的工程化細(xì)胞，該智能系統(tǒng)在維持高效抗瘤活性的同時，未誘發(fā)明顯的全身系統(tǒng)性毒性或血液學(xué)異常，成功實(shí)現(xiàn)了治療 “ 有效性 ” 與 “ 安全性 ” 的完美解耦。

綜上所述， 本研究通過合成生物學(xué)與納米醫(yī)學(xué)的跨學(xué)科融合，成功打造了一個可被遠(yuǎn)程操控的 “ 智能活體藥廠 ” 。該閉環(huán)細(xì)胞治療系統(tǒng)具備卓越的靶向駐留能力，能夠根據(jù)外部指令在病灶局部按需合成并精準(zhǔn)釋放治療性蛋白；同時，其光控開關(guān)優(yōu)異的可逆性賦予了治療過程即時 “ 剎車 ” 的能力，從而最大程度保障了安全性。 因此，該創(chuàng)新體系憑借其獨(dú)特的 優(yōu)勢 ， 展現(xiàn)出突破現(xiàn)有細(xì)胞療法應(yīng)用瓶頸的巨大潛力，為腫瘤轉(zhuǎn)移及相關(guān)疾病的治療提 供 了 新的治療策略與希望。

鄭州大學(xué) 河南 先進(jìn)技術(shù)研究院陳亞州副研究員 、國家納米中心 聶廣軍 教授 為 論文共同 通訊作者。鄭州大學(xué) 河南 先進(jìn)技術(shù)研究院 碩士研究生 趙月和鄭大一附屬醫(yī)院李銳為共同第一作者。 該研究也得到了華東師范大學(xué)葉海峰教授的幫助。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea3573

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Zhou Y, Kong D, Wang X, Yu G, Wu X, Guan N , et al. A small and highly sensitive red/far-red optogenetic switch for applications in mammals. Nature Biotechnology 2022 , 40(2) : 262-272.

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