Sci Adv丨張宏權(quán)/于宇團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)靶向表觀遺傳因子EZH2抑制實(shí)體腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的新靶點(diǎn)、新機(jī)制和新治療手段

2026年1月16日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、北京大學(xué)國際癌癥研究院的張宏權(quán)教授領(lǐng)導(dǎo)的研究組在Science Advances 上在線發(fā)表了題為

Crotonate

suppresses breast cancer metastasis and promotes immunotherapy response by inducing ACSS2-mediated EZH2-K348 crotonylation

EZH2 (Enhancer of zeste homologue 2, Zeste 增強(qiáng)子同源物2)，其目前研究最透徹的功能是作為一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶催化H3K27三甲基化，從而導(dǎo)致特定靶基因的轉(zhuǎn)錄沉默。EZH2催化的H3K27me3 水平升高導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄抑制，可抑制P21等腫瘤抑制因子的轉(zhuǎn)錄水平，促進(jìn)腫瘤發(fā)生；抑制細(xì)胞間黏附分子E-cadherin的轉(zhuǎn)錄從而引發(fā)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。以EZH2為靶點(diǎn)的抑制劑研究一直備受關(guān)注。目前已經(jīng)有多個(gè)靶向EZH2-SET結(jié)構(gòu)域的小分子藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，其中EPZ-6438 是首個(gè)被FDA 批準(zhǔn)上市的EZH2 小分子抑制劑，用于局部晚期上皮樣肉瘤和濾泡性淋巴瘤的治療。EZH2抑制劑用量大、毒副作用強(qiáng)、適用范圍窄，并在一些實(shí)體瘤治療中會(huì)產(chǎn)生耐藥性，嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用。因此，從根本上降低EZH2在腫瘤細(xì)胞中的蛋白質(zhì)水平是靶向EZH2治療腫瘤的良好策略。PROTAC技術(shù)的出現(xiàn)為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)提供了可能。目前已發(fā)現(xiàn)了幾種E3泛素連接酶與EZH2相互作用，但尚未研發(fā)出基于PROTAC的高效、特異、低毒的EZH2降解化合物。

而在實(shí)體瘤細(xì)胞中以簡單的方式整體降低EZH2蛋白質(zhì)水平的治療策略在近期被張宏權(quán)教授領(lǐng)導(dǎo)的研究組實(shí)現(xiàn)。從2015年起，該研究組發(fā)現(xiàn)EZH2第348位賴氨酸(K348) 的乙酰化修飾 (acetylation)，會(huì)導(dǎo)致EZH2蛋白質(zhì)保持穩(wěn)定并促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的惡性演進(jìn)過程 (Wan, et al. Nucleic Acids Research, 2015) ，隨后該研究人員發(fā)現(xiàn)EZH2調(diào)節(jié)RNA polymerase III介導(dǎo)的小RNA轉(zhuǎn)錄 (Liu, et al. Nucleic Acids Research, 2015)， 并揭示出EZH2以非酶活性依賴的方式調(diào)控紡錘體裝配檢查點(diǎn)蛋白 BubRI的穩(wěn)定性以確保有絲分裂和減數(shù)分裂的順利完成 (Qu, et al. Nucleic Acids Research, 2016)。該研究組還發(fā)現(xiàn)EZH2通過抑制核糖體基因的轉(zhuǎn)錄導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定而促進(jìn)乳腺癌的生長和肺轉(zhuǎn)移 (Chu, et al. Cancer Research, 2020)，籍此研發(fā)出抑制乳腺癌生長和肺轉(zhuǎn)移的小分子RNA抑制劑 (Fu, et al. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2022)。

歷經(jīng)10余年的潛心探索，該研究組篩選了調(diào)控乳腺癌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、遷移和轉(zhuǎn)移的各種長度的脂肪酸，發(fā)現(xiàn)短鏈脂肪酸巴豆酸具有最明顯的抑制腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)遷移的能力。深入研究表明，巴豆酸必須轉(zhuǎn)化成巴豆酰CoA才能發(fā)揮抑制腫瘤的作用。研究人員發(fā)現(xiàn)巴豆酸在體內(nèi)經(jīng)過ACSS2酶轉(zhuǎn)化為巴豆酰輔酶A后，由p300酰基轉(zhuǎn)移酶催化形成EZH2蛋白第348位賴氨酸的巴豆酰化修飾 (EZH2-K348cr)。該修飾如同給EZH2貼上"降解標(biāo)簽"，引發(fā)EZH2蛋白的泛素化降解，進(jìn)而顯著降低全基因組范圍內(nèi)的H3K27me3水平。引人驚奇的是，同樣發(fā)生在EZH2-K348位點(diǎn)的修飾，乙酰化修飾和巴豆酰化修飾會(huì)產(chǎn)生截然相反的生物學(xué)功能和致病作用：一個(gè)穩(wěn)定EZH2、促癌，一個(gè)趨使EZH2 不穩(wěn)定、抑癌！令人振奮的是，在抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移方面，巴豆酸表現(xiàn)出比現(xiàn)有EZH2抑制劑他澤司他 (Tazetomestat) 更優(yōu)異的阻斷效果。研究人員還揭示出巴豆酸可以由腸道菌群產(chǎn)生，抗生素抑制腸道菌生長會(huì)降低腫瘤的巴豆酰化修飾水平，促進(jìn)腫瘤的生長。另外，巴豆酸與腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗PD-L1抗體聯(lián)合使用，能夠顯著提升乳腺癌對(duì)免疫治療的反應(yīng)性，這為乳腺癌治療開辟了新的途徑。

工作模型：EZH2巴豆酰化修飾抑制乳腺癌生長和轉(zhuǎn)移并增強(qiáng)其對(duì)免疫治療的反應(yīng)性

該研究發(fā)現(xiàn)了EZH2-K348cr這一新的降解靶點(diǎn)，揭示出巴豆酸 — 巴豆酰CoA — EZH2-K348巴豆酰化修飾這一新的抗癌機(jī)制。同時(shí)在臨床轉(zhuǎn)換意義上，研究人員指出了巴豆酸和巴豆酰CoA可作為全新的通過特異性誘導(dǎo)EZH2降解實(shí)現(xiàn)抑制廣譜實(shí)體瘤生長和轉(zhuǎn)移的候選藥物，并為此申報(bào)了國家發(fā)明專利。

北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張宏權(quán)教授的博士研究生劉博為論文的第一作者，張宏權(quán)教授和其研究組Co-PI于宇副教授為論文的通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1126/sciadv.aea9892

制版人： 十一

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