Cell Metab?|?腫瘤劫持免疫細胞線粒體以逃避免疫監視并促進淋巴結轉移

撰文 |Sure

線粒體轉移指的是 細胞之間發生線粒體的水平轉移，是近年來被廣泛認可的一種細胞間通訊模式，會重塑受體細胞的代謝、應激反應與功能狀態【1-5】。腫瘤研究中已有證據表明外源線粒體可增強腫瘤細胞的 OXPHOS（oxidative phosphorylation，氧化磷酸化）、提高代謝壓力下存活能力并影響治療耐受，但兩個關鍵空白仍然存在：不同供體細胞類型（免疫細胞、基質細胞等）轉移的線粒體是否會在腫瘤細胞內觸發不同的功能后果？尤其是 線粒體轉移 是否會改變腫瘤細胞與免疫系統的相互作用，從而影響轉移過程？淋巴結轉移是腫瘤擴散的重要早期事件，會導致更系統性的免疫控制受損【6】。淋巴結中免疫 - 腫瘤互作決定了腫瘤細胞是否被清除、是否能夠建立轉移灶。現有研究提示T細胞與巨噬細胞可能向腫瘤細胞轉移線粒體，但其他免疫細胞是否也參與、以及這種過程是否會促進腫瘤在淋巴結定殖仍不清楚。

近日， 來自 美國 斯坦福大學 的 Derick Okwan-Duodu 課題組 在 Cell Metabolism 上 發表了論文 Mitochondrial transfer from immune to tumor cells enables lymph node metastasis 。 在本研究中，作者提出免疫細胞向腫瘤細胞的線粒體轉移不僅是代謝補給，更可能是腫瘤誘導宿主免疫解除武裝的一種機制；并且外源線粒體進入腫瘤細胞后，可能通過影響線粒體結構 、 遺傳物質穩定性，觸發免疫逃逸相關信號通路，使腫瘤細胞更易在淋巴結存活與擴增。

作者首先研究 腫瘤細胞在體內 是否能 從免疫細胞獲得線粒體，并在淋巴結轉移灶中顯著富集 ？研究發現， 在多種腫瘤模型（結腸癌MC38、乳腺癌E0771、黑色素瘤B16等）中，腫瘤細胞普遍出現宿主線粒體信號 ， 原發灶約16–24%腫瘤細胞為受體（Dendra2 + ， 代表獲得宿主線粒體）。在骨髓嵌合模型中，腫瘤細胞同樣獲得Dendra2，證明供體來自免疫細胞。 此外， 在引流淋巴結中的腫瘤細胞，Dendra2 + 比例進一步升高（約30–42%），提示線粒體獲得與淋巴結定殖有關。通過將腫瘤細胞直接植入淋巴結對照，作者推斷這種富集更可能來自有利于定殖 和 擴增的選擇，而非淋巴結局部轉移速率本身更高。體外實時成像顯示轉移發生于接觸后數分鐘，且受缺氧與炎癥刺激增強；阻斷細胞接觸、肌動蛋白、TNT （ 隧道納米管 ） 或敲低GAP43均降低轉移。GAP43缺失腫瘤的 淋巴結轉移 顯著下降，提示TNT介導的線粒體捕獲對轉移具有功能性貢獻。 這些結果提示我們， 免疫細胞 向 腫瘤細胞的線粒體轉移是普遍現象，且在淋巴結轉移相關背景下呈富集趨勢，并依賴直接接觸與TNT相關結構通路。

作者接著回答第二個關鍵問題：免疫細胞把線粒體轉移給腫瘤細胞后，作為供體的免疫細胞本身會發生什么變化？這種變化是否可能削弱抗腫瘤免疫反應，從而為 淋巴結轉移 創造條件？ 研究發現，在多種抗原呈遞細胞中，線粒體丟失 細胞仍保持存活，但出現一致的功能缺陷 ，如 抗原呈遞相關分子下降 、 共刺激分子下降 和 免疫抑制配體上升 等， 這意味著即使免疫細胞沒有死亡，其激活T細胞并啟動有效免疫反應的能力也被削弱，同時抑制信號增強。在CD8 T細胞中， 線粒體丟失 細胞呈現耗竭樣 和 低功能特征 。此外， 在NK細胞中， 線粒體丟失 細胞同樣表現為細胞毒性下降，并與線粒體形態改變相關 。這些結果表明， 免疫細胞向腫瘤細胞轉移線粒體后，供體免疫細胞功能被廣泛削弱（抗原呈遞、共刺激與細胞毒性均下降），這會降低腫瘤免疫監視強度，為腫瘤在淋巴結逃逸與定殖創造條件。

最后，作者繼續完善機制—— 腫瘤細胞為何因獲得線粒體而更能在淋巴結定殖？ 作者發現 Dendra2 + 腫瘤細胞 呈現多種有利于轉移的特征，該類細胞更 傾向從靜止期進入增殖期 ， 遷移侵襲能力增強 ， 同時顯著上調免疫逃逸相關分子 ，符合 淋巴結環境中逃逸免疫清除的需求。 這種免疫逃逸 程序的觸發并非主要依賴代謝 和 ATP增強 ， 說明關鍵驅動更可能是線粒體相關的免疫感知信號，而不是傳統的能量補給。 在分子機制層面，外源線粒體融合導致ROS升高，進一步使腫瘤自身mtDNA泄露至胞質，從而激活 cGAS - STING 通路，啟動I型IFN程序，誘導免疫逃逸表型。阻斷 阻斷cGAS/STING/IRF3不影響原發瘤或 線粒體轉移 發生，但顯著抑制 淋巴結轉移事件。更重要的是，這些機制也在人類數據中得到驗證和支持。

總的來說， 腫瘤細胞會主動從多種免疫細胞中劫持線粒體，這一過程一方面削弱免疫細胞的殺傷與呈遞功能，另一方面在腫瘤細胞內激活cGAS - STING–I型干擾素通路，誘導免疫逃逸程序。獲得免疫來源線粒體的腫瘤細胞更容易在淋巴結定殖，促進早期轉移。該研究揭示了線粒體劫持是一種腫瘤逃避免疫監視并推動轉移的關鍵機制。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.12.014

制版人： 十一

參考文獻

1. Berridge, M.V., Zobalova, R., Boukalova, S., Caicedo, A., Rushworth, S.A., and Neuzil, J. (2025). Horizontal mitochondrial transfer in cancer biology: Potential clinical relevance.Cancer Cell43, 803–807.

2. Liu, D., Gao, Y., Liu, J., Huang, Y., Yin, J., Feng, Y., Shi, L., Meloni, B.P., Zhang, C., Zheng, M., and Gao, J. (2021). Intercellular mitochondrial transfer as a means of tissue revitalization.Signal Transduct. Target. Ther.6, 65.

3. Dong, L.F., Rohlena, J., Zobalova, R., Nahacka, Z., Rodriguez, A.M., Berridge, M.V., and Neuzil, J. (2023). Mitochondria on the move: Horizontal mitochondrial transfer in disease and health.J. Cell Biol.222, e202211044.

4. Chandel, N.S., Falk, M.J., Santos, J.H., Brestoff, J.R., Lechuga-Vieco, A.V., Sancak, Y.S., Chen, Q., Elorza, A.A., and Quintana-Cabrera, R. (2025). Mitochondria transfer.Nat. Metab.7, 1716–1719.

5. Spees, J.L., Olson, S.D., Whitney, M.J., and Prockop, D.J. (2006). Mitochondrial transfer between cells can rescue aerobic respiration.Proc. Natl. Acad. Sci. USA103, 1283–1288.

6. Pereira, E.R., Jones, D., Jung, K., and Padera, T.P. (2015). The lymph node microenvironment and its role in the progression of metastatic cancer.Semin. Cell Dev. Biol.38, 98–105.

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