文獻學習||顱咽管瘤：何去何從？

概述

顱咽管瘤確診后，患者常出現快速且過度的體重增加，導致病態的下丘腦性肥胖。這種狀況通常歸因于腫瘤本身或其治療對下丘腦結構造成的損傷。受影響個體的長期預后往往較差，主要由于代謝綜合征和心血管疾病風險升高、健康相關生活質量顯著下降，以及過早死亡風險增加。下丘腦綜合征的管理仍極具挑戰性。本報告綜述了顱咽管瘤患者在診斷、治療及隨訪方面未來研究與臨床進展的前瞻性觀點。

分子病理與新興療法

顱咽管瘤是源于拉克氏囊殘余成分的良性腫瘤，年發病率約為每百萬人0.13-2例。目前公認兩種具有獨特分子特征的亞型：造釉細胞型（Adamantinomatouscraniopharyngioma，ACP）與乳頭型（Papillary craniopharyngioma，PCP）。ACP呈現雙峰年齡分布，好發于5-15歲兒童及45-60歲成人；而PCP幾乎僅見于50-60歲的中老年患者。

在ACP中，CTNNB1基因的激活突變導致β-catenin積聚并異常激活WNT信號通路，而PCP以BRAF-V600E突變為特征，引發MAPK/ERK級聯通路的持續激活。轉化醫學研究已推動BRAF/MEK抑制劑在PCP中的應用，早期研究顯示出良好療效。與此同時，小分子干預療法正在研發中。未來分子研究方向可聚焦于：

針對造釉細胞型顱咽管瘤的療法開發；治療耐藥機制的深入探究：解析乳頭型顱咽管瘤在停用BRAF/MEK抑制劑后復發的分子基礎，并通過聯合療法或間歇給藥等策略應對，具有重要的臨床轉化意義；腫瘤細胞起源的闡明：系統揭示造釉細胞型與乳頭型顱咽管瘤的發育起源及微環境相互作用機制，將為發現新型治療靶點提供關鍵線索。

臨床管理與預后

顱咽管瘤因毗鄰重要神經血管及下丘腦結構，對外科治療構成顯著挑戰。患者常合并多種并發癥，嚴重影響長期生存率與生活質量。近二十年的研究持續證實該人群死亡率升高，標準化死亡比介于2.45至12.2之間，驗證了早期觀察結論。主要死亡原因包括心血管疾病、呼吸系統疾病及感染。

近年來，顱咽管瘤的手術策略已從激進的全切除轉向更注重保護下丘腦的保守范式。當前標準治療方案通常采用次全切除聯合輔助放療，旨在實現持久腫瘤控制的同時最大限度減少下丘腦損傷。當腫瘤侵犯或浸潤下丘腦時，完全切除被視為禁忌，因下丘腦損傷會導致嚴重且不可逆的功能后果。顯微外科與內鏡技術的進步促進了這種保下丘腦手術方式的實施，顯著改善了術后預后。值得注意的是，多項研究證實，在高手術量的專科神經外科中心能夠實現最佳手術效果，尤其在下丘腦完整性保護方面。分子靶向療法的出現進一步優化了治療策略，特別是針對攜帶BRAF-V600E突變的乳頭型顱咽管瘤。在部分高風險或手術難度大的病例中，靶向治療使得僅通過活檢即可實現腫瘤控制，從而避免了廣泛切除相關的并發癥。

未來研究需重點關注：死亡率相關因素的識別：需開展大規模研究以明確死亡率升高的預測因素，為制定干預措施提供依據。圍手術期死亡率的系統評估：準確評估手術死亡率及其風險因素對術前溝通與預后優化至關重要。生活質量與神經內分泌功能的前瞻性評價：未來研究應超越影像學終點指標，系統評估不斷發展的手術及藥物治療對認知功能、下丘腦相關并發癥及患者整體健康的影響。

下丘腦性肥胖與下丘腦綜合征

顱咽管瘤確診及手術治療后，許多患者出現快速且過度的體重增加，進展為下丘腦性肥胖（圖1）。這種狀況繼發于腫瘤本身或治療導致的下丘腦損傷。近期發布的獲得性下丘腦性肥胖診斷共識確立了以下診斷標準：

a)存在導致下丘腦損傷的創傷性或腫瘤性事件，MRI可證實下丘腦病變；

b)體重指數快速持續增加（成人增長≥5%，兒童增長≥1.0個標準差），發生于下丘腦損傷后12個月內，且在為期24個月、每3個月一次的標準臨床與人體測量監測中持續存在；

c)發展為肥胖狀態（兒童BMI標準差評分≥+2.0，成人BMI≥25 kg/m2或≥30 kg/m2），并根據種族與民族特征進行調整。

圖1.腫瘤位置與肥胖程度的關系。兩名兒童期患者腫瘤均全切。鞍上腫瘤患者(c)下丘腦損傷，嚴重肥胖(b)；鞍內腫瘤患者(d)無下丘腦肥胖(a)

下丘腦性肥胖通常表現為廣義下丘腦綜合征的一部分，該綜合征包含多種神經內分泌與行為障礙。其特征包括垂體激素缺乏、晝夜節律紊亂、體力活動減少、饑餓/飽腹感及口渴調節異常、體溫調節失衡、神經認知功能障礙以及社會心理損傷。長期預后往往不佳，表現為代謝綜合征易感性增加、心血管疾病風險升高、生活質量嚴重下降及死亡率上升。下丘腦綜合征的管理仍具挑戰性。近期已提出更新的個體化下丘腦綜合征治療路徑。

傳統生活方式干預效果有限，而中樞興奮劑與胰高血糖素樣肽-1受體激動劑等藥物治療顯示出減重潛力。未來研究方向應包括：保下丘腦治療策略與新療法開發：完善手術與藥物治療方法以預防下丘腦損傷并減輕代謝后遺癥。標準化療效評估體系：建立經臨床驗證的評估終點，準確衡量臨床試驗中治療干預的效果。治療時序優化研究：明確靶向治療與手術、放療聯合應用的最佳時機與整合方案。

放射治療

Merchant等學者的研究顯示，與采用傳統光子治療的歷史隊列相比，質子束療法并未顯著改善兒童顱咽管瘤患者的總生存率，且兩組嚴重并發癥發生率相近。然而值得注意的是，質子束療法在認知功能保護方面優于傳統光子治療。Pan等學者近期發表的系統綜述與薈萃分析進一步證實，與傳統光子治療方案相比，質子束療法不僅能提高顱咽管瘤患者的生存預后，還能降低治療相關毒性反應。未來放射腫瘤學研究方向應包括：多中心預后研究：需開展協作性臨床試驗，系統評估治療模式、醫療機構專業水平與長期預后（包括生活質量及神經認知功能）之間的關聯。治療相關后遺癥的評估：需對質子束療法治療殘留或進展性顱咽管瘤的長期安全性與療效進行系統性評價。靶向治療聯合方案探索：應研究放療與靶向治療的聯合應用，特別是質子束療法與BRAF/MEK抑制劑在乳頭型顱咽管瘤中的協同作用，以明確其長期耐受性、協同效應及對疾病控制的影響。

生長激素缺乏癥

腫瘤本身和/或治療相關的生長激素缺乏是顱咽管瘤患者常見的內分泌并發癥。及時規范地開展生長激素替代治療對恢復正常生長速度、優化最終身高具有關鍵作用。該療法還對代謝調節及整體生活質量產生重要積極影響。現有數據顯示，接受生長激素替代治療的患者并未出現腫瘤進展或復發率增加、繼發性腫瘤發生率升高或總體死亡率上升的情況。對于新診斷的兒童顱咽管瘤患者，早期啟動生長激素替代治療已被證實可促進線性生長。后續研究方向應包括：評估生長激素缺乏癥患兒更早啟動替代治療的獲益；研究生長激素替代治療對兒童及成人顱咽管瘤幸存者的代謝影響，進一步明確其在促進生長之外的全身性獲益；評估長效生長激素類似物在確診生長激素缺乏的顱咽管瘤患者中的安全性與療效，為制定個體化給藥方案及長期管理策略提供依據。

結論

專業診療水平與先進診斷治療技術的應用，顯著影響著顱咽管瘤患者的預后。建立多中心協作診療網絡對于確保標準化、高質量治療方案的實施及專科醫療資源的可及性至關重要。未來改善顱咽管瘤臨床結局與生活質量的工作應優先著眼于深化對疾病分子發病機制的理解，這將對開發有效應對腫瘤進展及下丘腦侵犯的靶向療法起到關鍵作用。同步推進的外科與放射腫瘤學技術創新應聚焦于保下丘腦策略，以最大程度減少長期神經內分泌與代謝后遺癥。此外，亟需在政策層面推動制定并實施顱咽管瘤多學科診療的質量標準體系。

參考文獻：Hermann L, Müller.(2025). Craniopharyngioma - What's next. Pituitary, 28(6), 125. doi:10.1007/s11102-025-01602-4

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