NSMB | 陸華松/胡晉川合作揭示INTS12感受RNA損傷信號促進DNA修復(fù)的分子機制

正常的轉(zhuǎn)錄與翻譯活動對維持細胞活性與功能至關(guān)重要。然而，轉(zhuǎn)錄的模板——DNA和翻譯的模板——RNA都會受到各種內(nèi)源與外源因子的攻擊，產(chǎn)生的DNA與RNA損傷分別阻礙轉(zhuǎn)錄和翻譯的正常進行。紫外線是最常見的環(huán)境毒性因子，當(dāng)細胞遭受紫外線照射，基因毒性脅迫隨之而來。一方面，紫外線直接在DNA上產(chǎn)生嘧啶二聚體等螺旋扭曲損傷，這些損傷像路障一樣阻礙RNA聚合酶II（Pol II）的前向易位，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄過程受阻。為此，細胞進化出專門的修復(fù)途徑——轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)核苷酸切除修復(fù)（TC-NER），它能快速高效地清除活躍轉(zhuǎn)錄區(qū)域內(nèi)的DNA損傷，確保關(guān)鍵基因的正常表達。另一方面，紫外線同樣會誘導(dǎo)RNA損傷，在細胞質(zhì)中觸發(fā)核糖體毒性應(yīng)激反應(yīng)（Ribotoxic stress response, RSR）。這一反應(yīng)由ZAK激酶介導(dǎo)，相當(dāng)于細胞質(zhì)內(nèi)的警報系統(tǒng)被拉響。長期以來，這兩條應(yīng)激通路被視為平行發(fā)生的事件，它們之間是否存在對話，RNA損傷信號能否能作為“預(yù)警信號”影響核內(nèi)的DNA修復(fù)決策，始終是未解之謎。

2026年2月26日，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院陸華松課題組和復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院胡晉川課題組合作在NatureStructural &MolecularBiology期刊在線發(fā)表了題為 “Integrator subunit INTS12 links ribotoxic stress to transcription-coupled nucleotide excision repair” 的研究論文。該研究首次揭示了INTS12蛋白作為連接細胞質(zhì)RNA損傷信號與細胞核內(nèi)TC-NER的關(guān)鍵信使，闡明了其在清除停滯Pol II，促進DNA損傷修復(fù)，進而維護基因組完整性方面的核心功能。

為解析RNA損傷信號如何影響核內(nèi)DNA修復(fù)，研究團隊聚焦于一個長期被忽視的轉(zhuǎn)錄因子——Integrator復(fù)合物的柔性亞基INTS12。研究發(fā)現(xiàn)，在紫外線照射下，RNA損傷首先在細胞質(zhì)中激活了ZAK激酶介導(dǎo)的RSR信號通路。令人驚喜的是，這條細胞質(zhì)內(nèi)的警報系統(tǒng)，會通過磷酸化修飾的方式，將信號傳遞給細胞核內(nèi)的INTS12。

在分子機制層面，研究表明，被RSR通路激活的INTS12，其與DNA修復(fù)關(guān)鍵因子CSB的相互作用顯著增強。這種增強的親和力，使得INTS12能夠招募Integrator復(fù)合物，精準(zhǔn)地“導(dǎo)航”至被損傷困住的Pol II上。Integrator復(fù)合物的到來，促進了停滯Pol II的清除，從而為后續(xù)的TC-NER修復(fù)機器騰出空間，使得DNA損傷得以高效修復(fù)。

當(dāng)INTS12介導(dǎo)的這一通路被破壞時，細胞清除受阻Pol II的能力下降，轉(zhuǎn)錄無法及時恢復(fù)，最終導(dǎo)致細胞對紫外線誘導(dǎo)的損傷極度敏感。有趣的是，這一機制展現(xiàn)出了高度的情境依賴性：在面對甲醛誘導(dǎo)的DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)損傷時，INTS12并不發(fā)揮作用，因為細胞在該場景下選擇了另一條依賴蛋白酶體的降解通路。這表明，細胞會根據(jù)損傷類型的不同，靈活選擇不同的“清障”策略。

綜上，本研究不僅建立了一條從RNA損傷到DNA修復(fù)的完整信號軸，紫外線誘導(dǎo)RNA損傷激活ZAK激酶，進而觸發(fā)INTS12磷酸化，使其招募Integrator復(fù)合物至停滯的Pol II，促進TC-NER修復(fù)并維持基因組的完整性，更揭示了INTS12作為一個動態(tài)信號整合平臺，在細胞應(yīng)對不同基因毒性脅迫時所扮演的精準(zhǔn)調(diào)控角色（圖1）。

圖1：INTS12在TC-NER中的調(diào)控功能

浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院陸華松研究員和復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院胡晉川研究員為論文共同通訊作者；李卓、李然、楊敏和黃彥超為論文共同第一作者。

陸華松課題組長期聚焦于無膜凝聚體與基因表達在基因組穩(wěn)定性維持、壓力應(yīng)答、腫瘤發(fā)生及細胞衰老等過程中的作用機制研究。目前實驗室多個方向的課題正在深入推進，歡迎對相關(guān)研究感興趣的同學(xué)聯(lián)系與加入。

https://www.nature.com/articles/s41594-026-01766-y

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