“精準納米醫學”打造膠質母細胞瘤治療新范式

原文發表于《科技導報》2025 年第17 期 《 納米復合藥物治療腦腫瘤研究熱點與挑戰 》

膠質母細胞瘤（GBM），是中樞神經系統中最具侵襲性和致命性的惡性腫瘤之一，然而現行治療手段效果有限。本文概述了GBM的臨床治療現狀與主要挑戰，分析了其生物學特性及微環境特征，重點探討了納米復合藥物在GBM治療中的設計策略、功能優勢、研究進展及轉化應用面臨的主要問題，旨在為該領域的基礎研究與臨床應用提供參考與思路。

腦腫瘤可分為原發性與繼發性（轉移性）2大類，其中原發性腦腫瘤主要包括膠質瘤、髓母細胞瘤、腦膜瘤等類型。膠質瘤為最常見的中樞神經系統惡性腫瘤，是成人最常見、最具侵襲性且預后最差的原發性惡性腦腫瘤之一。當前，GBM的標準治療方案包括最大限度的外科切除、術后放療及替莫唑胺化療的聯合治療。然而，聯合方案雖能延長患者生存期，但整體預后改善有限。隨著納米材料科學、生物醫藥和神經腫瘤學等多學科交叉融合的深入發展，納米技術為GBM的精準治療帶來了新的突破。納米復合藥物不僅可搭載傳統化療藥物，還可與免疫治療、基因干預及成像技術相結合，實現多功能集成與協同增效，推動GBM從“對癥治療”向“精準治療”轉變。

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GBM治療難度大

GBM的生物學特性主要表現為高度侵襲性、分子異質性、干細胞特性以及顯著的治療抵抗性。首先，GBM具有顯著的侵襲性。其次，其高度的分子異質性構成治療難點的核心。此外，研究發現，同一腫瘤不同區域的細胞群體在轉錄譜上存在顯著差異，提示GBM具備高度的空間異質性，進一步限制了單一靶向治療的療效。GBM的干細胞特性是其復發和抵抗治療的關鍵。GBM的治療抵抗性還與多種分子機制密切相關。

GBM的腫瘤微環境（TME）由腫瘤細胞、免疫細胞、神經元、膠質細胞、血管系統、細胞外基質（ECM）及多種細胞因子與趨化因子等組成，協同驅動其惡性表型的維持和進展，如圖1所示。

首先，GBM微環境呈現顯著的免疫抑制特征，表現為免疫細胞浸潤減少、抗原呈遞受限及免疫細胞功能障礙。

其次，GBM的TME具有異常的血管生成及顯著的缺氧狀態。缺氧區域尤其集中于壞死核心周邊，誘導低氧誘導因子?1α 信號通路激活，進而促進 GSCs 干性維持、侵襲性增強，并與放療抵抗密切相關。

GBM的ECM由透明質酸、膠原蛋白和纖維連接蛋白等成分構成，并在腫瘤細胞與基質細胞（如成纖維細胞）參與下持續重塑。GBM通過上調基質金屬蛋白酶等降解酶破壞ECM屏障，為腫瘤細胞遷移提供通路。同時，膠質瘤細胞可通過整合素信號通路感知微環境變化，調節其遷移和浸潤能力。

最新研究表明，GBM細胞通過形成功能性神經元?腫瘤突觸，主動整合至腦神經環路中。此類突觸結構以谷氨酸能信號為主導，GBM細胞通過過表達谷氨酸受體“劫持”神經元活動釋放的谷氨酸，觸發Ca2+內流并激活下游致癌通路。同時，GBM細胞間通過縫隙連接或隧道納米管形成電耦合的腫瘤微管網絡，實現長距離電信號傳播與代謝協作，最終協同驅動腫瘤增殖、浸潤及治療抵抗。

圖1 GBM微環境主要特征

綜上所述，GBM不僅是高度異質性和侵襲性的實體腫瘤，更是一個與神經系統復雜互作的“共生性病灶”。其遺傳多樣性、GSCs存在、特殊的免疫與代謝環境等因素共同造成其極高的治療難度。在此背景下，傳統單一治療手段難以獲得持久療效。納米技術的發展為GBM的聯合精準治療提供了新的思路。

02

納米復合藥物具有獨特優勢

納米醫學是指基于納米材料和納米技術，針對疾病的早期診斷、靶向治療、影像引導和健康監測等開展研究與應用的一門新興交叉學科。納米材料具有獨特的物理化學結構特征，是其在疾病診斷與治療中發揮作用的基礎。這類材料通常具有納米級尺寸，可穿越細胞膜，甚至進入細胞器內；高比表面積特性使其具備卓越的藥物負載能力及表面修飾潛力。

納米材料在GBM治療中展現出多方面的獨特優勢。

（1）穿越BBB及靶向能力顯著提升。

• 一方面，在腦腫瘤發生發展的病理狀態下，病灶區血管內皮細胞連接松散，納米粒子可通過增強滲透與滯留效應被動彌散進入腦組織；

• 另一方面，納米顆粒可通過化學修飾或物理干預等方法通過受體介導轉運（RMT）、載體介導轉運（CMT）、吸附介導轉運（AMT）、細胞介導轉運及局部BBB結構破壞增強轉運等方式顯著提升其穿越效率，見表1。

總體而言，納米顆粒獨特的物理和化學結構特征為BBB滲透、GBM富集及安全清除提供了更多的優化路徑。

（2）具備多功能集成能力。納米載體通過合理的結構設計可同時遞送多種藥物成分（如化療藥物、核酸類藥物、光敏劑、聲敏劑、免疫調節劑及成像探針等），實現多模態治療協同增效與診斷一體化。其中，納米藥物在調節 GBM免疫微環境、解除免疫抑制、激發系統性抗腫瘤免疫應答等方面展示出廣闊的應用前景，有望成為未來GBM免疫治療重要的技術支撐平臺。

（3）實現智能控釋和響應性藥物釋放。納米材料通過刺激響應性設計，能夠在延長藥效、提高生物利用度的同時，有效減少藥物在正常組織中的非特異性分布，降低全身毒副作用?？山到饧{米載體及多孔材料可實現藥物的緩慢釋放，從而延長作用時間和靶向富集效果。此外，納米平臺可利用GBM微環境特征，實現內源性響應性釋放。同時，外源性刺激響應系統也在快速發展，如光敏、熱敏、磁敏和超聲敏感型納米材料。這些智能控釋策略的集成應用，不僅提高了藥物在GBM病灶內的富集效率，同時為克服GBM治療耐藥性問題提供了新的策略與路徑。

表1 納米顆粒的BBB滲透機制分類與解析

03

納米復合藥物顯著提升GBM治療效果

納米復合藥物的制備核心在于納米載體的構建，其種類與合成方法呈現出高度多樣化與功能化的發展趨勢。根據材料組成和結構特征，納米載體大致可分為3類：有機納米載體、無機納米載體以及有機?無機雜化納米載體，如圖2所示。針對不同的材料類型與功能需求，納米材料的合成方法也各具特色，常見方法包括自組裝法、乳液聚合法、溶劑揮發法/納米沉淀法、溶膠?凝膠法、水熱法和高溫還原法等。通過材料類型與制備工藝的合理協同設計，可構建具備優異生物相容性、響應性及功能多樣性的納米平臺，為GBM的精準高效治療提供新思路與新策略。

圖2 代表性納米載體及藥物負載簡圖

近年來，大量研究表明創新設計的納米復合藥物平臺能夠在藥物遞送、免疫激活、術后監測與復發控制等方面提供多維支持，顯著提升治療效果。以下列舉4項具有代表性的前沿研究，展示納米復合藥物在GBM治療中的關鍵策略與創新方向。

（1）可注射免疫水凝膠系統抑制術后復發。該研究合成了負載兩種免疫調節劑的金屬有機框架并在其表面包裹具有腫瘤歸巢特性的GBM相關巨噬細胞膜，將其與CXCL10共同負載于寡肽水凝膠中，構建了一種具備免疫調節功能的可注射水凝膠系統，顯著增強術后抗復發效果，為GBM術后免疫治療提供了新策略。

（2）可遠程操控的光熱治療系統。該研究設計了具強光熱轉換效率的星型金納米顆粒，并通過聚乙二醇修飾以增強其穩定性。該技術將納米光熱治療與可植入式電子學結合，避免了傳統開顱術及放化療帶來的不良反應，在延長生存期方面顯示出顯著效果，展現出良好的臨床轉化潛力。

（3）雙靶向免疫納米系統增強放療療效。該研究基于放療誘導的GBM上CD47和腫瘤相關髓系細胞（TAMCs）上的PD?L1上調，利用納米載體易修飾特性，獲得雙靶向的橋接脂質納米顆粒，顯著增強放療效果并誘導免疫記憶，為GBM免疫治療提供了高效安全的策略。

（4）光動力診療一體化納米平臺。研究者通過微乳液法合成具有產氧特性的過氧化鈣納米顆粒（CaO2），并通過薄膜水化法在其表面封裝兼具熒光定位和光動力特性的卟啉脂質體，進一步通過共孵育在復合納米顆粒表面修飾載脂蛋白E3，獲得卟啉脂蛋白包覆過氧化鈣納米藥物（PLCNP）。PLCNP可以通過受體介導的轉胞吞作用穿過BBB，并通過巨胞飲作用在GBM中高效富集。PLCNP納米藥物不僅可實現術中熒光引導的GBM精準切除，還可通過術后光動力治療清除殘余腫瘤細胞，顯著抑制術后復發。

上述研究充分展示了創新型納米復合藥物在GBM治療中的多樣化應用潛力。通過對治療模式的系統集成與功能協同，這些平臺不僅克服了傳統治療方式的空間、時間及靶向性限制，更為GBM術后復發控制、免疫激活、靶向精準治療等提供了全新路徑。

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納米復合藥物產業化現狀與挑戰

納米醫學的概念最早可追溯至1959年物理學家理查德·費曼提出的“底部有足夠空間”設想，而其真正應用于醫學領域則始于20世紀90年代納米技術的突破性進展。1995年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了首個脂質體載藥系統Doxil? ，標志著納米藥物實現了從實驗室研究向臨床應用的重大跨越。截至目前，FDA已批準超過60種納米藥物，涵蓋腫瘤、感染性疾病、遺傳病等多個領域。盡管納米藥物在多種疾病的臨床應用中取得了積極進展，但受限于BBB的阻隔及中樞神經系統疾病本身的高度復雜性，GBM相關納米復合藥物的臨床轉化進程仍相對緩慢。目前主要集中在對已有獲批藥物進行表面修飾或功能化改造，以增強其對GBM的靶向治療效果。

盡管如脂質體類納米載體在臨床轉化方面已取得一定成果，但納米復合藥物整體的產業化和臨床應用仍面臨諸多挑戰，主要包括以下幾方面原因：

（1）生產工藝復雜性。

（2）安全性評估不完善。

（3）監管與審批壁壘。

（4）高成本與市場化障礙。

05

結論

GBM因其BBB阻隔、腫瘤異質性強、侵襲性高等特點，使得傳統治療手段療效有限，患者預后依然不理想。納米復合藥物通過載體的功能化設計，不僅能夠顯著提高藥物在病灶部位的蓄積與穿透能力，還可實現多模態治療手段的協同效應與智能響應性控釋，從而有望克服TME中的多重耐藥機制，成為一種前景廣闊的新型治療策略。然而，盡管納米藥物在GBM治療中取得了顯著進展，但其廣泛應用仍面臨多重挑戰。

“精準納米醫學”有望為GBM治療帶來新的突破，其關鍵發展方向包括以下4點：

（1）人工智能輔助的納米藥物設計。

（2）多組學驅動的個體化治療方案構建。

（3）類腦類器官與人源異種移植模型驗證。

（4）跨學科融合與平臺化轉化體系建設。

GBM的治療有望邁入一個以“個體精準—智能設計—多維協同”為特征的新階段。隨著AI、組學、微系統技術等前沿技術的深度融合，納米復合藥物將不僅作為治療載體，更將演變為集診斷、靶向遞送、動態監測與反饋調節功能于一體的診療一體化智能平臺。這一“精準納米醫學”新范式，有望在中樞神經系統惡性腫瘤治療中發揮革命性作用，為GBM等極難治愈腫瘤的攻克帶來前所未有的曙光。

本文作者：張君妍

作者簡介：張君妍，上海交通大學醫學院附屬松江醫院、上海交通大學醫學院附屬松江研究院，副研究員，研究方向為生物基納米復合材料、雜化多孔材料、多功能熒光探針、腦腫瘤力學調控。

文章來 源 ： 張君妍. 納米復合藥物治療腦腫瘤研究熱點與挑戰[J]. 科技導報, 2025, 43(17): 122?131.

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