NBT新文上線：董一洲/侯續成團隊開發抗炎脂質介導的肽抗體mRNA肺部遞送用于治療多重耐藥的細菌性肺炎

研究背景

細菌性肺炎是全球范圍內一項重大的公共衛生威脅，尤其對免疫功能低下或伴有基礎疾病的患者具有極高的致死風險。目前，傳統抗生素療法仍是臨床一線選擇，然而隨著多重耐藥菌的持續擴散，其治療效果已顯著下降，治療失敗與感染復發的情況日益增多。近年來，抗菌肽因其廣譜抗菌活性、不易誘發耐藥以及兼具免疫調節潛力，被視為替代傳統抗生素的重要方向。然而，抗菌肽在體內應用中仍面臨諸多挑戰，包括易被蛋白酶降解、組織靶向性不足以及潛在的細胞毒性，導致其難以在深部肺組織實現有效富集與穩定表達。因此，開發一種整合抗菌肽工程化改造與高效遞送的系統性策略，在提升其結構穩定性和免疫激活功能的同時，實現炎癥部位的釋放與表達，對于應對多重耐藥的細菌性肺炎具有重要的臨床意義。

結果與展望

近日，西奈山伊坎醫學院的董一洲教授領導的研究團隊提出了一種新型的融合蛋白工程策略：通過將抗菌肽與抗體Fc片段進行融合，構建了一種具有感染微環境響應性激活能力的“肽抗體”（Peptibody, PB）（圖1a）。該復合結構可在感染部位被宿主免疫細胞分泌的蛋白酶特異性切割，釋放具有殺菌活性的抗菌肽片段，同時通過其Fc結構域激活巨噬細胞等免疫細胞，增強其對病原體的吞噬清除能力，從而在分子層面協同發揮抗菌與免疫調節雙重作用。

研究團隊構建了基于LL37抗菌肽的代表性肽抗體Peptibody 9（PB9），用于驗證工程化設計的功能機制。實驗表明，PB9在中性粒細胞分泌的蛋白酶作用下可被切割激活，釋放活性抗菌片段，并通過Fc受體介導巨噬細胞吞噬與殺菌反應（圖1b）。與未改造的LL37相比，PB9顯著增強了肺泡巨噬細胞對銅綠假單胞菌的清除能力，體現出的抗菌免疫協同機制（圖1c）。在此基礎上，研究團隊測試了具備抗炎功能的三硫鍵脂質納米顆粒（trisulfide lipid nanoparticles, TS41S LNPs）作為mRNA遞送載體。與臨床常用脂質載體相比，TS41S LNPs在肺組織遞送mRNA效率提高了約5倍（圖1d），能夠有效清除活性氧、降低促炎細胞因子水平，展現出良好的抗炎與調節感染微環境的潛力。

圖1.抗炎脂質介導的肽抗體mRNA肺部遞送用于治療多重耐藥的細菌性肺炎。（a）肽抗體（PBs）治療細菌性肺炎的作用機制示意圖。（b）LL37-Fc肽抗體（PB9）的代表性Western blot分析結果。NR：非還原緩沖液；R：含β-巰基乙醇的還原緩沖液；PR3：中性粒細胞蛋白酶3。（c）PB9肽抗體增強肺泡巨噬細胞對銅綠假單胞菌的殺傷能力。（d）TS41S LNP經氣管給藥后向肺部遞送mRNA的效率。（e）TS41S LNP-PB9 mRNA系統治療金黃色葡萄球菌與銅綠假單胞菌共感染所致急性肺炎小鼠的體重變化。（f）各組小鼠的生存曲線。（g）各組小鼠肺組織中細菌負荷的定量分析。

團隊進一步在小鼠急、慢性多重耐藥性肺炎模型中驗證了該體系的治療效果。在金黃色葡萄球菌與銅綠假單胞菌共感染所致的急性肺炎模型中，單次氣管內給藥TS41S LNP-PB9 mRNA能有效緩解感染引起的體重下降（圖1e），并顯著提高小鼠的生存率（圖1f）。肺組織細菌負荷定量分析進一步表明，該系統能有效清除肺部病原體（圖1g），其治療效果優于傳統抗生素環丙沙星。重復給藥實驗未觀察到明顯的肝腎毒性或免疫應激反應，顯示出良好的安全性。此外，該平臺在人源肺組織中也實現了高效的mRNA遞送，并能夠協同人源巨噬細胞增強抗菌能力。

綜上所述，本研究構建的TS41S LNP-PB9 mRNA平臺成功融合抗菌肽工程與mRNA遞送技術，具備感染微環境響應性激活、免疫協同殺菌與組織抗炎保護等多重功能，為多重耐藥細菌性肺炎的臨床治療提供了全新策略。展望未來，通過mRNA結構優化（如環狀RNA設計或密碼子優化）以及脂質制劑調控，有望進一步提升該系統的表達效率，為復雜感染與炎癥性疾病的精準治療開辟新路徑。

作者簡介

董一洲教授的主要研究方向為納米技術和生物技術的設計與開發，旨在治療多種疾病，例如遺傳疾病、傳染病和癌癥（donglab.net）。董一洲教授和侯續成教授為該論文共同通訊作者。薛涌爾，侯續成和王思雨為該研究的共同第一作者。

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