針對阿爾茨海默病等神經系統疾病，多款寡核苷酸新藥獲研發進展，患者迎新曙光丨2025年度盤點

編者按：近年來，寡核苷酸藥物在神經系統疾病治療領域取得了諸多突破。這類療法可通過直接調節mRNA水平而非蛋白功能，實現對疾病分子機制的有效干預。當下全球范圍內有數十款寡核苷酸療法正在針對神經系統疾病進行臨床開發。2025年以來，這一領域迎來一系列新進展，為諸多患者帶來了新的希望。為滿足全球合作伙伴日益增長的研發需求，藥明康德化學業務旗下專注于寡核苷酸、多肽及相關化學偶聯藥物的WuXi TIDES圍繞寡核苷酸療法，建立了化合物合成、工藝開發及生產的一站式服務平臺，覆蓋從藥物發現、CMC開發，到商業化生產的全生命周期，助力合作伙伴的創新構想更好地造福全球病患。

寡核苷酸類藥物憑借其直接調控基因表達的獨特機制，在神經系統疾病治療領域展現出潛力，近年來受到廣泛關注。迄今為止，美國FDA已批準多款寡核苷酸藥物用于神經系統疾病的治療，適應癥涉及轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發性神經病、脊髓性肌萎縮癥（SMA）和肌萎縮側索硬化癥（ALS）等，這些新藥的獲批顯著改善了眾多患者的生活質量。

與此同時，全球范圍內還有數十款寡核苷酸療法正在臨床階段探索治療神經系統疾病的潛力，主要包括小干擾RNA（siRNA）療法和反義寡核苷酸（ASO）療法，靶點涵蓋TTR、SMN2、FUS、C5、CEP290、UBE3A-ATS、SCN1A、SCN2A、GFAP、HTT、APP等等，適應癥涉及SMA、ALS、亞歷山大病、天使綜合征、Dravet綜合征、重癥肌無力、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病、腦淀粉樣血管病、帕金森病、多系統萎縮等等。

2025年以來，這一領域諸多在研新藥管線公布新的臨床進展。以下列舉部分新藥進展：

12月，Ionis Pharmaceuticals宣布，美國FDA已授予其在研ASO療法zilganersen（ION373）突破性療法認定，用于治療罕見神經系統疾病亞歷山大病（AxD）。這次授予主要是基于該療法在關鍵性研究取得的積極主要結果。Ionis計劃于2026年第一季度提交新藥申請。Zilganersen旨在阻止由于神經膠質纖維酸性蛋白（

GFAP

Ionis公司另一款在研ASO療法ION582也于今年9月獲FDA授予突破性療法認定，用于治療天使綜合征。今年早些時候，Ionis已啟動ION582的全球3期關鍵性REVEAL研究，計劃納入攜帶母源

UBE3A

10月，渤健（Biogen）與Stoke Therapeutics公司共同宣布了針對Dravet綜合征的在研ASO藥物zorevunersen的最新研究進展。Dravet綜合征是一種嚴重且進展性的遺傳性癲癇。該藥物旨在通過增強SCN1A基因非突變（野生型）拷貝的功能，提升腦細胞中NaV1.1蛋白的表達，從而針對Dravet綜合征的根本病因發揮作用。最新公布的兩年分析數據顯示，接受zorevunersen治療的Dravet綜合征患者在認知和行為方面持續改善，這與一項同樣為期兩年的自然病史研究中患者幾乎無改善的結果形成鮮明對比。在為期三年的OLE研究中，臨床醫生和護理人員分別報告了95%（n=19）的患者整體臨床狀況得到改善。目前，zorevunersen正處于3期EMPEROR關鍵性臨床試驗階段。

8月，再生元（Regeneron Pharmaceuticals）宣布，其與Alnylam Pharmaceuticals聯合開發的補體C5靶向siRNA療法cemdisiran，在用以治療成人全身性重癥肌無力的NIMBLE臨床3期試驗中達到了主要和關鍵次要終點。再生元計劃在與FDA溝通后，于2026年第一季度提交cemdisiran單藥的監管申請。分析顯示，每三個月皮下注射一次的cemdisiran單藥顯示出平均74%的補體活性抑制率。而cemdisiran與C5抗體pozelimab的聯合療法則達成接近99%的補體活性抑制。

7月，Ultragenyx公司宣布，其在研ASO療法GTX-102（apazunersen）獲得FDA授予突破性療法認定，用于治療天使綜合征。該認定主要基于一項1/2期臨床試驗的積極結果：攜帶母源

UBE3A

7月，Alnylam Pharmaceuticals在研的阿爾茨海默病研究性siRNA療法mivelsiran正在進行的1期研究的多劑量結果公布。Mivelsiran通過靶向編碼β淀粉樣蛋白前體（APP）的mRNA，降低APP水平，從而減少所有類型β淀粉樣蛋白（Aβ）的產生。此前于1期臨床試驗中，每6個月注射一次該產品持續降低受試者腦脊液中的APP蛋白水平，在12個月時可將蛋白水平平均降低73.3%。本次公布的結果顯示，單次和多次劑量的mivelsiran總體耐受性良好，并持續顯示出強效、持久、劑量依賴性的腦脊液可溶性APP降低。這些結果支持在阿爾茨海默病或腦淀粉樣血管病患者中對mivelsiran進行進一步評估。

除了mivelsiran，2025年還有其它針對阿爾茨海默病的寡核苷酸療法迎新進展，比如靶向微管相關蛋白Tau（

MAPT

6月，渤健（Biogen）公布了其在研ASO療法salanersen（BIIB115/ION306）用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的一項1期臨床試驗的積極結果。該藥物與渤健已獲批的ASO療法Spinraza（nusinersen）具有相同的作用機制，但在設計上追求更高效力，并有望實現每年僅需一次給藥。在此次中期分析中，研究對象為一組既往接受過基因治療但臨床狀態仍不理想的SMA患兒。結果顯示，salanersen表現出良好的耐受性，在基線NfL濃度較高的患者中，治療6個月后平均神經退行性標志物神經絲輕鏈（NfL）下降幅度達70%，這一效果可持續維持至一年。該產品目前針對2型脊髓性肌萎縮癥已經推進至3期臨床研究階段。

除了上述進展，2025年以來，全球神經系統疾病寡核苷酸在研療法管線還迎來其它一系列新進展，此處不再一一列舉。

一體化CRDMO平臺賦能寡核苷酸療法創新

盡管寡核苷酸藥物在神經系統疾病治療中具有廣闊前景，但其臨床轉化仍受限于難以穿越血腦屏障這一難題。由于分子量大且親水性強，寡核苷酸難以通過被動擴散進入中樞神經系統（CNS）。目前，多數獲批和在研療法仍依賴鞘內或腦室內注射將藥物注入腦脊液中。這些方法雖然能夠繞過BBB，但具有侵襲性和潛在的副作用，且給患者接受治療帶來不便。因此，研發人員正在加快開發穿越血腦屏障的非侵入性遞送技術。

比如，一項備受關注的技術是基于轉鐵蛋白受體（TfR）介導的靶向遞送系統。TfR在腦血管內皮細胞上高度表達，是大腦獲取鐵元素的重要通道。通過將寡核苷酸與可結合TfR的載體偶聯，可利用該機制穿越血腦屏障，實現高效靶向遞送。當下，已有利用這一遞送系統的寡核苷酸療法阿爾茨海默病在研管線即將進入臨床開發階段。再如，脂質修飾也被廣泛研究。通過將寡核苷酸與脂肪酸鏈偶聯，可增強與腦內細胞膜的相互作用，提高穿膜能力。

盡管這些偶聯技術提高了寡核苷酸藥物CNS遞送的效率，但其復雜的化學合成過程為開發帶來了重大挑戰。作為醫藥創新的賦能者，藥明康德化學業務旗下WuXi TIDES平臺圍繞siRNA、ASO等寡核苷酸療法，建立了化合物合成、工藝開發及生產的一站式服務平臺，覆蓋從藥物發現、CMC開發，到商業化生產的全生命周期，加速將合作伙伴的創新構想轉化為現實，更好地造福全球病患。

比如，WuXi TIDES的寡核苷酸平臺針對性地提供從藥物發現到商業化生產的一體化CRDMO服務。藥物發現階段的合成服務支持高通量庫合成和定制合成，涵蓋多種類型的寡核苷酸及其單體、連接子、配體和偶聯物，助力合作伙伴快速推進臨床前研究。同時，可無縫銜接到工藝開發階段，放大到從mmol到mol的任何規模，充分滿足從臨床前、臨床到商業化階段的需求。

針對神經系統疾病新藥研發，脂質納米顆粒（LNP）載體系統也發揮著重要作用。在該領域，WuXi TIDES的一體化LNP平臺提供涵蓋脂質發現、制劑和工藝開發、分析開發以及不同規模的生產，可提供具有特定功能脂質（如可電離脂質和聚乙二醇化脂質）以及新型脂質的設計、合成和生產服務。該平臺以其穩健的可擴展性和可重復性的新型多通道微混合器為特色，生產規模靈活可控。

展望未來，隨著腦科學基礎研究的進展，以及腦穿梭等創新遞送技術的涌現，神經系統疾病領域新藥研發正在快速發展。未來，藥明康德將繼續依托其一體化、端到端的CRDMO模式，持續賦能合作伙伴包括寡核苷酸在內的神經系統疾病藥物開發，加速將科學創新轉化為惠及全球患者的突破性療法。

參考資料：

[1]同行致遠 | 穿越血腦屏障，中樞神經系統疾病治療迎來新時代 | Bilingual.From https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650114749&idx=1&sn=bf5da3a8ad4c92efaafbd49dca475a43&chksm=838953dd46f695adbdc98e11710624a76133f8aab205f0c8af991ff0155d66234a1105df2ffb

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