默沙東又踩了個(gè)雷

?氨基觀察-創(chuàng)新藥組原創(chuàng)出品

作者 | 沙曉威

ADC又在ILD上摔了一跤。

近日，默沙東與第一三共聯(lián)合開(kāi)發(fā)的B7-H3 ADC藥物I-Dxd，針對(duì)復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌患者的二線3期臨床試驗(yàn)IDeate-Lung02宣告全球暫停，原因是5級(jí)以上間質(zhì)性肺病（ILD）發(fā)生率高于預(yù)期。

5級(jí) ILD 在醫(yī)學(xué)毒性分級(jí)中是對(duì)應(yīng)死亡結(jié)局。這意味著，承載著兩家巨頭巨大期望的220億美元ADC合作項(xiàng)目，再遭重創(chuàng)。

畢竟，在此之前默沙東與第一三共合作的另一款A(yù)DC Patritumab deruxtecan，因總生存期表現(xiàn)不佳撤回上市申請(qǐng)，其臨床中發(fā)生了2例患者因ILD死亡事件。

兩款藥物接連折戟背后，致命性不良反應(yīng)再度引發(fā)行業(yè)對(duì)ADC安全性的審視。這究竟是第一三共的技術(shù)問(wèn)題，還是Dxd毒素導(dǎo)致暫無(wú)明確結(jié)論。

可以明確的則是，在越來(lái)越多嚴(yán)重ILD出現(xiàn)的情況下，監(jiān)管對(duì)ADC的“容忍”持續(xù)降低。這又會(huì)對(duì)后續(xù)ADC玩家?guī)?lái)哪些挑戰(zhàn)與機(jī)會(huì)？

又摔了一跤

Padvec+ K藥聯(lián)合治療的成功，無(wú)疑讓默沙東感受到了ADC“精準(zhǔn)化療”的威力。于是，默沙東開(kāi)始了ADC押注。

2023年，默沙東與第一三共就3款A(yù)DC（I-Dxd、Patritumab deruxtecan、R-DXd）達(dá)成超220億美元的交易，其中僅預(yù)付款及近期付款就高達(dá)55億美元。隨后阿斯利康又在全球開(kāi)展了多項(xiàng)大三期，僅剛剛啟動(dòng)的Patritumab deruxtecan治療乳腺癌的臨床就計(jì)劃招募1000人入組。

這意味著其對(duì)這些ADC項(xiàng)目寄予厚望，臨床投入也十分龐大。然而，默沙東在ADC上的付出與收獲顯然不成正比。直到目前，沒(méi)有一款A(yù)DC成功上市，反而接連因致命性不良反應(yīng)而遇阻。

上半年，阿斯利康因Patritumab deruxtecan（HER3 Dxd）總生存期數(shù)據(jù)不及預(yù)期，而撤回上市申請(qǐng)。表面上看，這是一次“療效不足”引發(fā)的失敗，但I(xiàn)LD相關(guān)死亡案例不容忽視。

今年ASCO期間，其公布的Patritumab deruxtecan治療EGFR突變NSCLC的3期臨床結(jié)果顯示，58%患者出現(xiàn)了≥3級(jí)TRAEs，共報(bào)告14例ILD病例，其中2例死于ILD。

而I-Dxd這次主動(dòng)暫停3期臨床后，F(xiàn)DA也對(duì)該試驗(yàn)實(shí)施了部分臨床中止，目前正在審查安全數(shù)據(jù)。

事實(shí)上，風(fēng)險(xiǎn)早有預(yù)兆。盡管FDA基于“具有臨床意義的緩解率”（48.2% ORR），曾授予I-Dxd突破性療法認(rèn)定，但其在更早期的1、2期研究中，就已出現(xiàn)過(guò)ILD信號(hào)。

在治療既往接受過(guò)治療的復(fù)發(fā)/進(jìn)展廣泛期小細(xì)胞肺癌的IDeate-Lung01試驗(yàn)中，36.5%的患者出現(xiàn)了≥3級(jí)TRAEs出現(xiàn)，更嚴(yán)重的是4例3級(jí)ILD/肺炎事件（2.9%）和2例5級(jí)ILD/肺炎事件（1.5%）。

此次雖無(wú)具體數(shù)據(jù)公布，但歐盟臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站顯示，此次暫停的直接原因是試驗(yàn)中5級(jí)ILD事件發(fā)生率超出預(yù)期。第一三共也向FirstWord等媒體證實(shí)，由于多名患者死亡，已暫停IDeate-Lung02研究的患者招募，并正與全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)就IDeate-Lung01試驗(yàn)的最新數(shù)據(jù)進(jìn)行討論。

在ILD問(wèn)題上第一三共無(wú)法置身事外。截至目前，第一三共幾乎所有已披露的Dxd-ADC項(xiàng)目，在臨床階段都不同程度地出現(xiàn)過(guò)ILD。

接連受挫，由于最新的臨床暫停事件，致命性不良反應(yīng)再度引發(fā)行業(yè)對(duì)ADC安全性、臨床風(fēng)險(xiǎn)獲益比的審視，對(duì)I-Dxd前景的擔(dān)憂。

不過(guò)，也有海外分析師表示，ILD作為一種潛在的致命副作用，但這并沒(méi)有阻止Enhertu和Datroway獲得批準(zhǔn)。

言下之意，當(dāng)下的臨床暫停，或許并不會(huì)影響I-Dxd后續(xù)、其他的臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃。

毒素雙刃劍

I-Dxd后續(xù)試驗(yàn)?zāi)芊耥樌貑ⅲ踩珜彶閷⒌贸鲈鯓拥慕Y(jié)論，加速批準(zhǔn)之路是否會(huì)就此擱淺，還有待監(jiān)管機(jī)構(gòu)審查給出答案。

但關(guān)于ADC安全性、臨床風(fēng)險(xiǎn)獲益比的審視不容忽視。在市場(chǎng)看來(lái)，ILD的出現(xiàn)并不是某一個(gè)靶點(diǎn)、某一個(gè)項(xiàng)目設(shè)計(jì)的個(gè)案，而更像是Dxd毒素平臺(tái)內(nèi)生的結(jié)構(gòu)性風(fēng)險(xiǎn)。

從結(jié)構(gòu)上拆解，ADC由抗體、連接子和毒素三部分組成。很長(zhǎng)一段時(shí)間里，行業(yè)對(duì)ADC安全性問(wèn)題的解釋相對(duì)籠統(tǒng)，往往將不良反應(yīng)簡(jiǎn)單歸因于“系統(tǒng)性暴露”，并把靶點(diǎn)選擇是否特異、連接子是否穩(wěn)定，統(tǒng)統(tǒng)納入影響安全性的潛在因素之中。但隨著近幾年越來(lái)越多基礎(chǔ)研究和臨床反向驗(yàn)證的積累，安全性問(wèn)題的主要因素正在逐步厘清。

多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和跨靶點(diǎn)對(duì)照研究已經(jīng)顯示：無(wú)論是HER2、TROP2還是CEACAM5，只要使用Dxd作為有效載荷，在非人靈長(zhǎng)類中都能觀察到類似的肺毒性信號(hào)。這意味著，ILD并不依賴于抗原表達(dá)，也不取決于連接子設(shè)計(jì)，而更可能與毒素本身的生物學(xué)特性相關(guān)。

而針對(duì)Dxd與ILD之間的關(guān)聯(lián)，目前有研究認(rèn)為，Dxd在體內(nèi)釋放后，可能被肺泡巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞攝取，引發(fā)DNA損傷反應(yīng)、炎癥因子釋放及纖維化通路激活。這一過(guò)程并不依賴腫瘤靶點(diǎn)表達(dá)，而是系統(tǒng)性暴露后的結(jié)果。此外，DXd誘導(dǎo)的肺毒性在發(fā)生率和嚴(yán)重程度上表現(xiàn)出明顯的劑量依賴性和劑量-頻率依賴性模式。

當(dāng)然，Dxd毒素不是ADC觸發(fā)ILD的唯一藥物載荷。最新研究匯總了真實(shí)臨床中ADC觸發(fā)的ILD結(jié)果，并根據(jù)毒素類型進(jìn)行劃分，可見(jiàn)Brentuximab vedotin、Enhertu各位代表ALD與ILD發(fā)生相關(guān)性極高，而前者毒素為MMAE。

毒素類型不同，安全性曲線可能存在天差地別，甚至改寫ADC項(xiàng)目的命運(yùn)。MacroGenics曾在B7-H3靶點(diǎn)上遭遇慘痛教訓(xùn)：采用DNA烷基化劑的vobra-duo在2期試驗(yàn)中出現(xiàn)多例死亡，而后續(xù)更換為拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑tavatecan的MGC026，同樣是靶向B7-H3，但已顯著改善了安全性表現(xiàn)。

目前，ADC毒素選擇眾多，包括微管抑制劑（如MMAE、DM1）、DNA損傷劑（如卡奇霉素、杜卡霉素）、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（如SN-38、Dxd）等。而Dxd在毒性風(fēng)險(xiǎn)下仍然被采用，是因?yàn)樗_實(shí)解決了ADC的療效問(wèn)題。

作為拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，Dxd具備較強(qiáng)的旁觀者效應(yīng)，能夠殺傷抗原低表達(dá)甚至異質(zhì)性明顯的腫瘤細(xì)胞。這也是Enhertu在HER2-low人群中橫空出世的關(guān)鍵原因。

但現(xiàn)在，毒素似乎成了一把雙刃劍。

規(guī)則已經(jīng)變了

當(dāng)然，盡管ILD的安全陰霾籠罩，但藥企也不會(huì)放棄輕言放棄。

這一點(diǎn)，第一三共/默沙東的立場(chǎng)已然十分明確。雙方在回應(yīng)中明確表示I-Dxd針對(duì)前列腺癌和食管癌的臨床試驗(yàn)仍在招募中，未受此次暫停影響。

究其根本，答案其實(shí)并不復(fù)雜：ADC仍是當(dāng)下腫瘤治療領(lǐng)域中，為數(shù)不多能在晚期患者群體中顯著拉開(kāi)療效差距的技術(shù)。而Enhertu、Datroway等產(chǎn)品，在臨床與商業(yè)上的雙重成功，正是最直接、也最具說(shuō)服力的證據(jù)。

就在12月15日，Enhertu又一項(xiàng)新適應(yīng)癥獲批上市，與K藥聯(lián)合，用于不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性成人乳腺癌的一線治療。這一進(jìn)展，恰好印證了前文海外分析師的觀點(diǎn)，即ILD是第一三共所有DX（deruxtecan）ADC已知的潛在致命副作用，但并沒(méi)有阻止產(chǎn)品的獲批、適應(yīng)癥的拓展。

站在監(jiān)管層面，在治療選擇有限、未滿足需求的晚期腫瘤領(lǐng)域，只要療效足夠顯著，監(jiān)管機(jī)構(gòu)便愿意為可控范圍內(nèi)的安全性風(fēng)險(xiǎn)，留出一定的審批彈性空間。

過(guò)去幾年，F(xiàn)DA對(duì)ADC的整體監(jiān)管態(tài)度確實(shí)偏向包容，目前已上市的10余款A(yù)DC幾乎都存在ILD風(fēng)險(xiǎn)甚至給予了黑框警告，尤其是以Dxd為毒素的平臺(tái)。

然而，隨著臨床中致命性安全事件的逐漸增多，可以明顯感受到監(jiān)管的態(tài)度轉(zhuǎn)變：FDA對(duì)于 ADC藥物，尤其是搭載DXd毒素的產(chǎn)品，其安全容忍度正在顯著下降。

回到B7-H3 ADC來(lái)說(shuō)，當(dāng)臨床進(jìn)度最快的I-Dxd因安全性進(jìn)度遇阻，意味著后來(lái)者或許可以借機(jī)完成超車。當(dāng)然，前提是療效與安全性取得平衡，拿出過(guò)硬的臨床數(shù)據(jù)。

因?yàn)椋乱惠咥DC的競(jìng)爭(zhēng)邏輯正在發(fā)生轉(zhuǎn)變。單純依賴“更強(qiáng)毒素、更高暴露”來(lái)?yè)Q取療效的方式，已然難以為繼。如何在不犧牲療效的前提下，控制系統(tǒng)性暴露，最大限度降低對(duì)正常細(xì)胞的損傷，成為擺在所有藥企面前的核心命題。

ADC的進(jìn)化之路仍在向前延伸，而安全，始終是這條道路上不可逾越的底線。

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