上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
嵌合抗原受體（CAR）T 細胞療法，在血液類腫瘤中展現了強大的治療效果，然而，其在占據癌癥大多數的實體瘤中的臨床應用仍受到顯著安全性問題的限制，尤其是非腫瘤靶向毒性（on-target, off-tumor toxicity）和細胞因子釋放綜合征（CRS）。
2026 年 1 月 2 日，深圳灣實驗室分子生理學研究所蔡羽軒團隊聯合廈門大學吳川六教授、深圳灣實驗室轉化創新中心康曦研究員，在Journal of the American Chemical Society期刊發表了題為：Disulfide-directed multicyclic peptides for chimeric antigen receptors targeting solid tumors 的研究論文。
該研究將嵌合抗原受體（CAR）的抗原識別域從傳統抗體片段（scFv）換成定向二硫鍵多環肽（DDMP），讓 CAR-T 細對抗原高表達腫瘤細胞保持強殺傷，而對抗原低表達細胞則顯著減少結合與殺傷，從而減輕非腫瘤靶向毒性（on-target, off-tumor toxicity），同時釋放更少促炎細胞因子，從源頭降低細胞因子釋放綜合征（CRS）等安全風險。
在這項最新研究中，研究團隊報道了一類以定向二硫鍵多環肽（Disulfide-directed multicyclic peptide，DDMP）作為緊湊型抗原識別域的新型 CAR 結構，其靶向腫瘤相關抗原 HER2 與 TROP2。
基于 DDMP 的 CAR-T 細胞在體外和體內均表現出抗原密度依賴性的細胞毒性，可有效清除高抗原表達細胞，同時保留低抗原表達細胞，從而減輕非腫瘤靶向毒性（on-target, off-tumor toxicity），也就是減輕對低抗原表達的非腫瘤細胞的靶向。此外，該類 CAR-T 細胞在靶向殺傷過程中促炎細胞因子分泌水平顯著降低，從而減少了細胞因子釋放綜合征（CRS）風險。機制分析表明，與傳統 scFv 為基礎的 CAR-T 細胞相比，這種細胞因子釋放受限與密度門控殺傷效應的優良組合，與獨特的 T 細胞信號通路參與及細胞結合親和力降低相關。
總體而言，這項研究確立了基于 DDMP 的 CAR 體系作為開發更安全且有效的實體瘤 CAR-T 細胞療法的重要技術框架。
論文鏈接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c13642
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