Cell?|?王劍團隊與合作者揭示EBV感染導致多發性硬化癥發生的新機制

2026年1月13日，中國科學技術大學生命科學與醫學部、免疫應答與免疫治療全國重點實驗室王劍教授課題組與蘇黎世大學Roland Martin教授課題組合作在Cell期刊在線發表題為

EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation

MS是一種影響中樞神經系統的自身免疫性疾病，其病因長期以來被認為與遺傳易感性和環境因素相互作用有關。其中，愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）感染是最主要的環境風險因素，其作為一種普遍存在的人類皰疹病毒，約90-95%的健康成年人呈EBV血清陽性，而MS患者的陽性率則近乎100%。EBV主要感染人初始B細胞并誘導其向記憶B細胞分化，同時在記憶B細胞中建立終身潛伏感染并顯著改變B細胞的基因轉錄譜。已有研究提示， EBV感染導致的記憶B細胞基因轉錄譜的改變可能與MS的誘發有關，但是其具體作用機制還不清楚。

幾乎所有人都會感染EBV，但僅有約千分之一的人最終患MS，這說明還有其他因素共同參與了MS的致病過程。人類白細胞抗原（HLA）-DR15單體型作為MS遺傳風險因素，約占MS總遺傳風險的60%。HLA-DR15單體型主要表達兩種HLA-DR分子： DRA*01:01/DRB5*01:01（DR2a）和DRA*01:01/DRB1*15:01（DR2b）。它們作為MHC II類抗原提呈分子，高表達于B細胞、單核/巨噬細胞和DC細胞表面，主要生理功能是向T細胞呈遞抗原多肽從而激活CD4+ T細胞，這與MS作為CD4+ T細胞介導的自身免疫性疾病的病理特征相一致。早在2020年，王劍教授與Roland Martin教授合作研究發現EBV抗原激活的HLA-DR15分子限制性的記憶性CD4+ T細胞，能夠通過“分子模擬”效應交叉識別MS自身的抗原，從而誘發MS的發生（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281），有力地證明EBV感染和HLA-DR15單體型協同作用誘發MS。然而，這一發現并不能解釋EBV感染導致的記憶B細胞基因轉錄譜的改變與MS發生之間的關系。

基于以上論述，研究者提出問題：EBV感染導致的記憶B細胞基因轉錄譜的改變是否會影響HLA-DR15分子呈遞的多肽譜？以及記憶B細胞中HLA-DR15分子呈遞的多肽譜的改變是否與MS的誘發有關？研究者針對這兩個問題展開了深入的研究。

研究首先克服了在體EBV感染記憶B細胞數量稀少、難以直接獲取的技術障礙，建立了體外EBV感染的人B細胞（EBV_B細胞）作為研究模型。研究發現，EBV_B細胞與原代B細胞在轉錄組水平上存在顯著差異。更重要的是，基于高精度質譜的免疫肽組學數據表明，EBV感染重塑了B細胞中HLA-DR15分子所呈遞的免疫肽譜。研究人員從EBV_B細胞中鑒定出4條由HLA-DR15呈遞、源于髓鞘堿性蛋白（MBP）的自身抗原肽段：MBP(78-90)、MBP(83-90)、MBP(91-106)與MBP(91-114)，而這些肽段在原代B細胞中未能被檢出。MBP是公認的MS自身抗原，那么，EBV_B細胞呈遞的MBP多肽是否與MS的發病有相關呢？

為了進一步探究，研究人員分析了MS患者腦組織中HLA-DR15分子呈遞的免疫肽譜。結果顯示，腦組織的肽譜中富含多種腦特異性蛋白（如MBP、GFAP）來源的肽段，其中MBP來源的肽段尤其豐富，幾乎覆蓋其蛋白全序列。值得注意的是，在EBV_B細胞中鑒定出的4條MBP肽段里，有3條同樣存在于MS患者的腦組織肽譜中。

基于以上發現，并結合既往研究認為B細胞在MS中可作為抗原呈遞細胞發揮功能，研究人員提出了一個完整的致病鏈假說：EBV感染使B細胞能夠通過HLA-DR15呈遞MBP來源的特定肽段，從而激活外周血中的自身反應性CD4+ T細胞；這些被激活的T細胞可遷移至中樞神經系統，識別由腦內抗原呈遞細胞呈遞的相同MBP表位，進而驅動針對髓鞘的自身免疫攻擊。為驗證該假說，研究進行了系統性功能實驗。結果顯示，攜帶HLA-DR15的MS患者其外周記憶性CD4+ T細胞對MBP(78-90)及MBP(83-90)肽段表現出強烈的特異性增殖反應，且腦脊液來源的CD4+ T細胞同樣具有識別能力，證實自身反應性CD4+ T細胞已浸潤至病灶區。相比之下，健康供者幾乎無此類應答。

為探究這類MBP(78-90)和MBP(83-90)特異性的自身反應性CD4+ T細胞何以逃逸胸腺陰性選擇，研究者分析了HLA-DR15陽性健康供者的胸腺免疫肽組。盡管MBP在胸腺中有所表達，但關鍵表位MBP(78-90)和MBP(83-90)并未出現在胸腺HLA-DR15呈遞的肽組中，說明針對這些表位的CD4+ T細胞可能未經有效克隆清除，從而得以在外周被EBV感染的B細胞異常激活。

傳統研究認為MBP(83-99)是MS相關自身反應性CD4+ T細胞的免疫優勢表位，并且能與HLA-DR15分子結合。然而，研究人員在EBV_B細胞及MS腦組織的HLA-DR15免疫肽組中均未檢測到完整的MBP(83-99)肽段，反而發現該區域肽段均在90位苯丙氨酸后被切割。為了驗證自身反應性CD4+ T細胞是否能夠交叉識別這些肽段，研究人員使用已經構建好的MBP(83-99)特異性CD4+ T細胞克隆進行分析，發現其對本文鑒定的新型短肽MBP(78-90)和MBP(83-90)均無反應。同時，研究人員還利用MS患者的外周血樣品構建了MBP(78-90)和MBP(83-90)特異性CD4+ T細胞克隆，發現它們同樣對MBP(83-99)以及另一MS自身抗原表位MOG(35-55)無反應。這表明，MBP(78-90)和MBP(83-90)是不同于傳統MBP(83-99)的MS自身抗原表位。

最后，研究人員進一步分析了MBP(78-90)和MBP(83-90)特異性CD4+ T細胞克隆的HLA-DR15的限制性。結果顯示，克隆1642KA_TCC1B3能以DR2b依賴性方式識別MBP(78-90)與MBP(83-90)，并能交叉識別所有以MBP90結尾的腦源性MBP肽段。氨基酸分析鎖定MBP(83-90)中的V86、H88和F89是其被識別的關鍵殘基，核心表位為VVHF。這一系列發現，從分子層面完整地揭示了EBV感染、HLA-DR15遺傳風險與髓鞘自身抗原之間如何形成功能性的“致病三角”，從而共同驅動了多發性硬化癥的自身免疫應答。

中國科學技術大學免疫應答與免疫治療全國重點實驗室王劍教授為文章第一作者及共同通訊作者，蘇黎世大學Roland Martin教授為文章共同通訊作者。免疫應答與免疫治療全國重點實驗室，合肥綜合性國家科學中心大健康研究院李鳳琦研究員、金林林特任副研究員和張宏霞博士后，中國科學技術大學附屬第一醫院神經內科徐文副主任以及安徽醫科大學第一附屬醫院李婷婷博士共同參與了本項研究。

值得一提的是，同期Cell發表了另外兩篇來自瑞典和瑞士的科學家發表的關聯論文，有興趣的讀者可以將三篇EBV與多發性硬化的論文一起閱讀。

中國科學技術大學免疫應答與免疫治療全國重點實驗室王劍課題組目前正在招聘博士后，歡迎對T細胞和自身免疫病研究感興趣的成員加入。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.046；

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867425014801；

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867425014813

制版人： 十一

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