Nat Biomed Eng?|?閆森/李曉江團(tuán)隊(duì)揭示亨廷頓病免疫新機(jī)制：小膠質(zhì)細(xì)胞“召喚”T細(xì)胞攻擊神經(jīng)元

亨廷頓病（Huntington’s disease,HD）是一種由 HTT 基因CAG重復(fù)異常擴(kuò)增引起的常染色體顯性遺傳神經(jīng)退行性疾病。其病理特征表現(xiàn)為紋狀體中的 中型多棘 神經(jīng)元選擇性、進(jìn)行性死亡，導(dǎo)致患者出現(xiàn)運(yùn)動障礙、認(rèn)知衰退和精神癥狀。盡管已知神經(jīng)炎癥參與HD病程，但免疫細(xì)胞究竟如何驅(qū)動這種選擇性的神經(jīng)元損傷，長期以來懸而未決。傳統(tǒng)的基因敲入小鼠模型雖能模擬部分分子病理，卻難以再現(xiàn)明顯的人類患者典型的紋狀體選擇性神經(jīng)元丟失，這成為制約機(jī)制研究和藥物開發(fā)的關(guān)鍵瓶頸。

2026年2月24日，來自暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院的閆森研究員與李曉江教授團(tuán)隊(duì)在 Nature Biomedical Engineering 期刊上在線發(fā)表了題為Single-nucleus transcriptomics of an engineered pig model reveals microglia–T cell interactions driving Huntington’s disease neurodegeneration的研究論文。該研究利用能 精準(zhǔn) 模擬HD 患者 選擇性神經(jīng)退行 性病變 的 HD-KI 豬模型，結(jié)合單核轉(zhuǎn)錄組學(xué)、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)及T細(xì)胞受體測序技術(shù)，首次在單細(xì)胞分辨率下繪制了HD紋狀體的細(xì)胞圖譜，并揭示了一條由“干擾素響應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞-趨化因子CCL8-細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞”構(gòu)成的、驅(qū)動神經(jīng)元死亡的免疫病理新通路。

研究亮點(diǎn)

1. 突破模型局限，大動物模型再現(xiàn)關(guān)鍵病理 ：利用攜帶人源突變 HTT 基因的 基因 敲入HD豬模型（HD-KI 豬 ），該模型相比傳統(tǒng)小鼠，能更真實(shí)地重現(xiàn)HD患者紋狀體中選擇性神經(jīng)元丟失現(xiàn)象，為研究人類特有的病理機(jī)制提供了關(guān)鍵平臺。

2. 繪制跨物種紋狀體細(xì)胞圖譜，鎖定“嫌疑”免疫細(xì)胞 ：通過整合HD患者、HD-KI豬及兩種HD小鼠模型（R6/2和zQ175）的單核轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)比較了跨物種的紋狀體細(xì)胞組成。分析發(fā)現(xiàn)，在HD患者和HD-KI豬的紋狀體 存在浸潤的CD8 + T細(xì)胞，且 一類 “干擾素響應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞”亞群顯著擴(kuò)增，而在小鼠模型中卻缺失。這群小膠質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)趨化因子CCL8。

3. 揭示“小膠質(zhì)細(xì)胞- T細(xì)胞”致命互作鏈 ：細(xì)胞通訊分析顯示，小膠質(zhì)細(xì)胞來源的CCL8通過與CD8 + T細(xì)胞表面的CCR5受體結(jié)合，招募這些細(xì)胞毒性 CD8 + T細(xì)胞穿越血腦屏障，浸潤至紋狀體實(shí)質(zhì)。空間轉(zhuǎn)錄組和免疫熒光染色證實(shí)，這兩種細(xì)胞在HD豬紋狀體中呈現(xiàn)明顯的空間共定位。

4. 證實(shí)T細(xì)胞直接殺傷神經(jīng)元 ：浸潤的CD8 + T細(xì)胞高表達(dá)細(xì)胞毒性分子穿孔素和顆粒酶。原位雜交和體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這些T細(xì)胞通過釋放穿孔素和顆粒酶，直接誘導(dǎo)鄰近的紋狀體神經(jīng)元凋亡。

5. CCL8是誘導(dǎo)T細(xì)胞浸潤的關(guān)鍵，亦是潛在治療靶點(diǎn) ：研究發(fā)現(xiàn)，HD小鼠紋狀體 中缺乏異常表達(dá)的 CCL8 趨化因子 ，這 可能 解釋了 在小鼠模型中不存在 CD8 + T細(xì)胞浸潤 的原因 。當(dāng)在HD小鼠紋狀體中外源性過表達(dá)CCL8后，成功誘導(dǎo)出CD8 + T細(xì)胞浸潤和隨后的神經(jīng)元損傷，完美復(fù)刻了HD豬模型的關(guān)鍵病理特征。更為重要的是，通過抗體中和CCL8的活性，能顯著減少CD8 + T細(xì)胞的募集，并緩解神經(jīng)元損傷，為靶向治療提供了直接證據(jù)。

圖1: 小膠質(zhì)細(xì)胞與CD8 + T細(xì)胞互作從而驅(qū)動HD神經(jīng)退行性病變的示意圖

本研究首次在HD大動物疾病模型層面，系統(tǒng)性地揭示了一條由固有免疫細(xì)胞（小膠質(zhì)細(xì)胞）啟動，進(jìn)而招募并激活適應(yīng)性免疫細(xì)胞（CD8+T細(xì)胞），最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的免疫病理新機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)不僅為理解亨廷頓病中 神經(jīng)退行性病變 的提供了全新視角，也解釋了為何傳統(tǒng)小鼠模型難以完全模擬人類疾病的復(fù)雜性。

更重要的是，本研究將趨化因子CCL8及其介導(dǎo)的T細(xì)胞腦內(nèi)浸潤，確立為一個(gè)邏輯清晰且可干預(yù)的治療靶點(diǎn) ， 為亨廷頓病及其他可能存在類似機(jī)制的神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默病、帕金森病）的免疫治療策略開辟了新方向。該研究也再次凸顯了構(gòu)建和利用大動物疾病模型，對于揭示人類特有疾病機(jī)制、橋接基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用的重要意義。

李嘉威博士（現(xiàn)暨南大學(xué)附屬廣州紅十字會醫(yī)院博士后）和暨南大學(xué)林穎琪博士研究生為本論文共同第一作者。暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院閆森研究員、李曉江教授為共同通訊作者。 暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)部生物醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化研究院 曹廣超及徐艷副研究員、中國熱帶農(nóng)業(yè)科學(xué)院熱帶作物品種資源研究所陳程杰研究員、中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院賴良學(xué)研究員、華南農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院孫彥闊副教授及宋澤布博士研究生等對研究工作提供了重要支持和指導(dǎo)。

https://www.nature.com/articles/s41551-026-01621-x

制版人： 十一

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