度普利尤單抗：從實驗室到臨床，一場跨越近半世紀的創(chuàng)新接力

在生物醫(yī)藥創(chuàng)新領域，Prix Galien蓋倫獎被譽為"醫(yī)藥界的諾貝爾獎"，代表著全球制藥科學的至高榮譽。2025年，度普利尤單抗（Dupilumab）榮獲美國蓋倫獎"最佳生物技術產品獎"。這不僅是對其臨床價值的高度肯定，更是對其科學創(chuàng)新性的權威認證。

度普利尤單抗是賽諾菲（Sanofi）與再生元（Regeneron）在全球合作協(xié)議框架下共同開發(fā)的產品。

本文將從科學維度，系統(tǒng)剖析度普利尤單抗如何通過靶點選擇、生物技術平臺突破、抗體結構優(yōu)化、臨床前證據鏈構建、臨床研究及真實世界證據積累，證明其有效性、安全性，并確立其在2型炎癥治療領域難以被超越的科學領導力。

起源：一個重要的科學假設

在上世紀末本世紀初，自免疾病的主流靶點是TNF-α，而度普利尤單抗的研發(fā)團隊卻將目光投向了在當時尚屬前沿的IL-4/IL-13通路。

這一看似"大膽"的決策實則是源于科研人員經過長達數十年的免疫學基礎研究提出的一個統(tǒng)一科學假設：許多過敏性和特應性疾病是由過量的白細胞介素-4(IL-4)和白細胞介素-13(IL-13)驅動的，這兩種細胞因子在2型炎癥反應中扮演著核心角色——意味著，找到抑制2型炎癥的"關鍵鑰匙"或許就能破解一類與之相關的疾病。（這一假設在后來的臨床研究中被反復驗證）

圖：近40年研究不斷驗證2型炎癥在過敏性疾病中的機制

"超級小鼠"：造出100%全人源抗體

首先，需要造出"免疫鑰匙"。

盡管嵌合抗體和人源化抗體的開發(fā)更為經濟快捷，但度普利尤單抗卻采用了成本更高的全人源技術平臺，目的是為了最大程度地降低免疫原性風險，提高安全性。

圖：單克隆抗體從鼠源到全人源的演進

度普利尤單抗的開發(fā)核心依托于再生元專利的VelocImmune?技術平臺。該技術利用一種專用的小鼠平臺，經過基因工程改造，產生全人源的免疫系統(tǒng)。

VelocImmune?能夠直接從免疫小鼠中高效創(chuàng)建大量抗體藥物候選物，克服了傳統(tǒng)平臺的局限性，能夠快速創(chuàng)建與治療靶點緊密結合的100%全人源抗體，避免了患者在接受含有非人源（通常是鼠源）成分的抗體時可能出現的潛在負面免疫反應。

通俗來講，這項技術平臺相當于借小鼠身體造"免疫鑰匙"，把最關鍵的"鑰匙齒"部分，即600萬個密碼（DNA堿基對）換成人類的密碼。如此一來，小鼠成了“超級小鼠”，它造出的鑰匙（抗體）人體能完全適配。這把鑰匙既耐用（半衰期長）又不引發(fā)警報（免疫原性極低），兼顧了有效性和安全性。

VelocImmune?小鼠是有史以來在哺乳動物中開展的規(guī)模最大的基因工程項目之一，已被用于創(chuàng)造多種 FDA 批準的新型治療藥物，為度普利尤單抗的開發(fā)提供了穩(wěn)定支持。

抗體結構優(yōu)勢：精準靶向且親和力良好

作為一種全人源單克隆免疫球蛋白G4κ 抗體（IgG4κ），度普利尤單抗具有高度特異性（專一識別IL-4Rα受體亞基，不與其他細胞因子受體交叉反應）和精準靶向性（通過結合IL-4Rα 鏈，實現對IL-4和IL-13雙通路的高效阻斷），因而不引起廣泛的免疫抑制，不會過度激活免疫系統(tǒng)。

圖：度普利尤單抗精準阻斷IL-4和IL-13信號傳導

度普利尤單抗與IL-4Rα受體同一蛋白結構域的5個連續(xù)的氨基酸線性表位*結合，結合能力不受受體三維空間變化影響，親和力良好，即抗體與受體靶點更容易結合。

* 線性表位與構象表位的比較：

圖：度普利尤單抗結合位點示意

數據顯示，度普利尤單抗與人單體IL-4Rα結合的KD值為30pM（1 pM 相當于在一萬億升溶液中溶解 1 摩爾的物質，是一個極其微小的濃度；意味著只需要極少量度普利尤單抗就能與受體緊密結合）。

這些分子層面的創(chuàng)新為度普利尤單抗奠定了堅實的科學基礎，使其從設計之初就具備了潛在的廣譜適用性和良好的安全性預期。

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"沖出死亡谷"：進入人體試驗前層層把關

臨床前試驗（pre-clinical）階段被稱為新藥研發(fā)的"死亡之谷"，許多在實驗室階段被寄予厚望的分子候選物在這里"永遠地倒下"。只有經得起安全性考驗的創(chuàng)新，才能應用到人體進一步驗證療效。

由于度普利尤單抗這把"鑰匙"只能打開人類IL-4Rα這把"鎖"，開發(fā)者設計了一種特異性針對食蟹猴IL-4Rα受體拮抗劑的同源抗體（REGN646）和針對小鼠IL-4Rα受體拮抗劑的同源抗體（REGN1103）。

通過這一系列藥理學、藥代動力學、毒理學研究的驗證，度普利尤單抗完成動物安全性測試"沖出死亡谷"，進入了人體臨床試驗階段。

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從實驗室走向臨床：創(chuàng)新惠及百萬患者

當度普利尤單抗的作用機制（抑制IL-4和IL-13這兩個2型炎癥核心驅動因子）在早期臨床試驗中被充分理解，其臨床研發(fā)前景也變得愈發(fā)清晰。

圖：度普利尤單抗累計臨床試驗數量

來源：Evaluate, 2025年6月26日

截至2024年，度普利尤單抗累計臨床試驗數量已超120項，持續(xù)累積的臨床數據反復驗證了最初的科學假設，并證明度普利尤單抗通過阻斷IL-4和IL-13信號通路，抑制這兩個2型炎癥反應的關鍵細胞因子，從而影響特定過敏性疾病和特應性疾病的病理生理進程。

2017年，度普利尤單抗獲FDA批準其全球首個適應癥，用于治療外用藥控制不佳或不建議使用外用藥的中度至重度特應性皮炎（AD）成人患者，成為該領域全球首個獲批的生物制劑。

此后，度普利尤單抗憑借其在多項III期試驗中所表現出顯著臨床獲益，接連獲批跨越皮膚、呼吸、消化道等不同系統(tǒng)的多種疾病，顛覆了2型炎癥性疾病的治療范式。

截至目前，度普利尤單抗已在全球60多個國家獲得一個或多個適應癥的監(jiān)管批準，惠及超100萬名患者，人群涵蓋全年齡段（從6個月嬰兒到老年人），在8個不同適應癥領域積累了長達8年的真實世界數據。

這些真實世界數據不僅驗證了臨床試驗結果的可靠性，還進一步提供了長期安全性和有效性證據，上市至今未被任何監(jiān)管機構要求添加安全黑框警告。

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總結

度普利尤單抗"教科書式"地演繹了現代醫(yī)學探索和藥物開發(fā)的完整鏈條：

從基礎研究到臨床應用，度普利尤單抗成長的每一步都以嚴謹的科學方法為指導，最終實現了科學假設到臨床實踐的完美轉化。

度普利尤單抗的成功不僅帶來了新的治療選擇，更重要的是，引發(fā)了醫(yī)學界對2型炎癥性疾病理解的范式轉變。這種影響遠超過單一藥物的成功，而是為整個免疫疾病領域提供了全新的研究方向和治療思路，具有劃時代的科學意義。

參考文章：

[1]https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/dupixentr-dupilumab-wins-prestigious-2025-prix-galien-usa-best/.

[2]https://insights.citeline.com/scrip/business/pipeline-in-a-product-a-retrospective-on-the-development-of-dupixent-25CRQLKVRVGUFFWZUEFDQNXXLQ/

[3]https://www.regeneron.com/science/technology

聲明：

本文提到的度普利尤單抗用于治療慢性自發(fā)性蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、嗜酸性食管炎等適應癥尚未在中國獲批。

本文旨在傳遞前沿資訊，文中所包含的信息不能替代醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士所提供的專業(yè)醫(yī)學意見，亦不得被視作任何醫(yī)學診斷或治療建議。如有任何問題，請及時咨詢醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士。

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