靶向“不可成藥”！十余項研究解讀，這類熱門療法如何改寫疾病結局

編者按：寡核苷酸療法是一類近年來發展迅速的治療模式。這類基于短核苷酸序列的新興療法能在RNA水平上調控基因轉錄與翻譯，針對特定的致病突變實現靶向治療。如今，已有超過20款寡核苷酸藥物獲得FDA批準，為多種罕見遺傳病與常見疾病帶來新的治療選擇。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德也長期依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴推進寡核苷酸療法的開發，加速造福病患。

ASO：從罕見病到腫瘤免疫

反義寡核苷酸（ASO）與小干擾RNA（siRNA）療法是目前已獲批寡核苷酸療法的主要類型，雖然它們機制不同，但都能實現對目標mRNA的降解。其中，ASO藥物通過核苷酸的設計與目標RNA結合，抑制基因表達，從而達到治療目標。

2018年，被稱作“醫藥界諾貝爾獎”的蓋倫獎以及生命科學突破獎均授予了首款治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的ASO療法研發者，也讓這類療法廣泛進入公眾視線。SMA會導致運動神經元退化，患者在兒童時期就可能喪失運動能力。首款治療SMA的創新療法Spinraza（諾西那生鈉，nusinersen）于2016年獲批，其能有效改善患者的運動能力，并提升了患者生存率。

除了SMA，ASO還在更多罕見病的治療中發揮了重要作用。例如自2016年以來，FDA已經批準了8款杜氏肌營養不良癥（DMD）療法，其中4款屬于寡核苷酸療法。DMD患者編碼抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的基因會產生突變，導致肌肉逐漸萎縮。通常情況下，DMD患者預期壽命不足40歲。

今年，

Nature

雜志的一項研究關注了如何提升DMD中的一種有益變化——UTRN蛋白。根據過往研究，DMD基因突變產生提前終止密碼子（PTC）時，會觸發部分DMD患者體內的UTRN蛋白表達上調，而這個變化可能緩解疾病癥狀。基于這一機制，研究團隊使用ASO藥物人為引入PTC，實現UTRN的上調，展示了ASO藥物在DMD治療中的應用潛力。此外，另一項

Nature

研究建立了用于ASO臨床前評估的全新類器官模型，并利用該模型為數名DMD患者設計了特異性ASO療法，為個體化ASO療法的快速設計開創了新的路徑。

另一類可能受益于ASO的疾病是由

HTT

基因突變導致的亨廷頓病，這是一種罕見的神經退行性疾病。患者

HTT

基因中會產生異常的CAG重復序列，并且重復次數越多，發病年齡越早、病情進展越快。

Science Translational Medicine

的一項研究揭示了一種治療亨廷頓病的潛在ASO療法，它主要靶向DNA錯配修復蛋白MSH3。MSH3能通過驅動CAG的重復擴增促進亨廷頓病發展，而研究設計的ASO療法則可以靶向性降低MSH3的水平，減少CAS的擴增。在小鼠研究中，ASO療法能有效延緩亨廷頓病發展，證明其存在有效的治療潛力

不久前，

Molecular Therapy Nucleic Acids

的一項研究還介紹了ASO療法在囊性纖維化（CF）中的治療前景。CF通常是由

CFTR

基因突變導致，導致蛋白折疊錯誤并滯留在內質網，無法到達細胞表面。現有藥物則通過恢復蛋白功能和遞送來幫助治療疾病。但有一類名為RFFL的蛋白會減少CFTR在細胞膜的表達，降低治療效果。因此，研究者設計了一類靶向RFFL的ASO療法，選擇性抑制RFFL的表達。在CF患者來源的支氣管上皮細胞中，ASO療法可以有效增強CF治療藥物的效果，為提升現有CF藥物的治療效果提供了新思路。

同樣發表在

Molecular Therapy Nucleic Acids

的另一項研究則關注了Alagille綜合征——一種導致肝臟發育不良、累及多器官的罕見遺傳病。研究設計了針對有益蛋白JAG1的ASO療法，在小鼠中，ASO療法可提升JAG1的水平，并改善疾病癥狀。這也有望為該罕見病提供一類治療新策略。

在腫瘤領域，ASO療法同樣受到研究的廣泛關注。例如，人類黏膜相關淋巴組織蛋白1（MALT1）是一種在癌細胞增殖中起到關鍵作用的蛋白，也是癌癥治療的潛在靶點。今年的一篇

Nature Cancer

論文揭示了MALT1促進免疫逃逸的雙重機制——它一方面利用其副半胱天冬酶結構域上調PD-L1表達水平；另一方面通過死亡結構域，促進免疫抑制性腫瘤微環境的形成。基于這樣的機制，研究團隊設計出一款“一箭雙雕”的ASO療法，得以同時靶向這兩個結構域、克服腫瘤對免疫療法的耐藥性。

RNAi新進展

在癌癥治療中，另一類具有潛在價值的寡核苷酸療法是RNA干擾（RNAi）。該技術通過靶向性導入雙鏈RNA，使得特定的致病基因沉默，從而靶向治療疾病。目前，RNAi的主流類型——siRNA療法已經有8款療法獲FDA批準上市。

RNAi療法治療癌癥的效果，取決于其能否充分遞送至腫瘤并靶向結合。因此，科學家正試圖增強RNAi療法的腫瘤特異靶向性，并防止其快速降解。例如，

Cancer Cell

的一項研究介紹了一種靶向EGFR的siRNA療法，其可以有效進入EGFR高表達的腫瘤細胞，減少被清除的可能性。在進入腫瘤后，該療法能針對促進癌細胞生長的KRAS G12V突變，并保留健康KRAS的功能。在多個模型中，該療法都展現出了優秀的抗腫瘤活性。

而針對膠質母細胞瘤，最大的挑戰之一則是如何穿透血腦屏障。一項

Science Advances

研究利用鐵蛋白的腫瘤靶向性和穿越血腦屏障的能力，設計了一種siRNA的納米載體。這種載體可以促進裝載的siRNA從溶酶體逃逸，抑制了與膠質母細胞瘤進展相關的基因表達，能夠穿越血腦屏障、靶向腦腫瘤，有望為多種腫瘤帶來有效的RNAi療法。

在罕見遺傳病領域，一項發表于

Molecular Therapy Nucleic Acids

的研究帶來了一項靶向Gb3合成酶的siRNA療法。該療法能幫助治療法布里病這類罕見的X連鎖遺傳性疾病，抑制有害的Gb3合成酶累積。在人類患者來源的細胞模型中，siRNA/HLNP療法成功遞送了治療性siRNA、減弱了法布里病的表型，為這類遺傳疾病的治療帶來新的潛在選擇。

還有研究則關注了心肌缺血/再灌注損傷（MI/R），它是導致心力衰竭的主要原因之一。科學家設計了靶向心肌梗死相關轉錄本（MIAT）的siRNA，在MI/R小鼠模型中，該策略能有效提升心肌細胞存活率，減少梗死面積并穩定心臟功能。這為開發基于RNAi的心血管疾病療法提供了一種潛在方法。

在提升RNAi效率方面，有研究團隊嘗試設計了同時靶向兩個目標的siRNA。不久前的一篇

Molecular Therapy Nucleic Acids

論文介紹了一種雙靶向siRNA，可同時抑制YAP和TAZ蛋白表達。它們的異常激活會導致癌癥、纖維化等多種嚴重疾病。在來自人類、猴子和小鼠的細胞系中，該雙靶向siRNA都能有效抑制兩種蛋白的編碼基因活性，有望在相關疾病治療中實現“一箭雙雕”的效果。

寡核苷酸偶聯：精準遞送策略

對于寡核苷酸療法，遞送技術是藥物發揮療效的重要一環。寡核苷酸分子穿透細胞的能力有限，因此需要與遞送系統偶聯來幫助相關療法發揮治療效果。例如，具有肝臟靶向性的GalNAc偶聯技術，已經成為肝臟靶向寡核苷酸藥物的主流遞送策略。

在代謝障礙相關脂肪性肝炎（MASH）中，GalNAc偶聯技術就展現出了良好的治療潛力。有研究團隊開發了一種新型GalNAc偶聯CIDEB siRNA，其中CIDEB是一類“護肝”靶點，它的缺失突變可以降低MASH的風險。而這項新技術恰好就是用于模擬這類突變的保護性作用。在小鼠實驗中，GalNAc-siCIDEB可以有效、持久地抑制CIDEB，減少MASH小鼠的肝臟脂肪變性。

還有研究設計了靶向乙肝病毒X基因（HBx）的GalNAc偶聯siRNA藥物，它對多種基因型、甚至耐藥性乙肝病毒都具有顯著的抑制活性作用。在小鼠模型，該策略可以顯著降低血清中乙肝病毒DNA水平，并在近6個月后仍能觀察到病毒抑制作用。這也表明GalNAc偶聯siRNA策略在長期治療乙型肝炎方面具有顯著潛力。

不過，如果要將寡核苷酸藥物精準遞送至肝臟之外的其他組織，則需要脂質納米顆粒（LNP）、外泌體等更多遞送平臺。其中一類具有前景的策略是嗎啉代反義寡核苷酸（PMO）與細胞穿透肽的偶聯技術。PMO可以與特定的mRNA前提序列結合，并且不易在體內被降解，但存在滲透性不強，容易被胞內溶酶體降解等局限性。

而在此之上，多肽-PMO偶聯物（PPMO）能在提高組織特異性遞送的同時降低使用劑量、擴展了應用范圍，成為新一代PMO療法。

Molecular Therapy Nucleic Acids

一項研究就揭示了PPMO在龐貝病中的治療潛力：研究設計的PPMO可以直擊病因——酸性α-葡萄糖苷酶 (GAA)剪接失敗導致的溶酶體糖原聚積。PPMO治療主要用于靶向GAA的致病突變，并糾正肌肉組織中的致病剪接。在晚發型龐貝病小鼠模型中，這款PPMO療法成功靶向并糾正了骨骼肌中的致病剪接，展現出治療前景。

一體化CRDMO模式助力寡核苷酸療法研發

如今，各類寡核苷酸療法百花齊放，在多種罕見病、癌癥與代謝性疾病等領域呈現出愈加廣闊的應用前景。由于復雜性更高，這些快速涌現的新興療法也對賦能平臺的能力提出了更高的要求。

作為醫藥創新的賦能者，藥明康德化學業務旗下WuXi TIDES平臺圍繞siRNA、ASO等寡核苷酸療法，建立了化合物合成、工藝開發及生產的一站式服務平臺，覆蓋從藥物發現、CMC開發，到商業化生產的全生命周期，加速將全球合作伙伴的創新構想轉化為現實，更好地造福病患。

例如，藥物發現階段的合成服務支持高通量庫合成和定制合成，涵蓋多種類型的寡核苷酸及其單體、連接子、配體和偶聯物，助力合作伙伴快速推進臨床前研究，同時可無縫銜接到工藝開發階段，放大規模，充分滿足從臨床前、臨床到商業化階段的需求。

期待在不遠的將來，這類療法將為更多疾病的患者開啟變革性的治療道路。藥明康德也將繼續攜手全球合作伙伴，助力寡核苷酸等新分子療法的研發，為患者帶來新的治療希望。

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